药物性肝损害临床探讨

唐春美　肖　成

【摘要】 目的 探讨药物性肝损害，促进医生合理用药。方法 分析本院2000年7月至2006年6月收治的126例 DILI患者的临床资料并结合DILI的相关研究成果。结果及结论 合理用药是预防DILI的关键，及时诊断并停用关联药物，慎用选用疗效肯定，不良反应轻微且价廉的药物治疗。

【关键词】 药物;肝脏损害;合理用药

作者单位：635000达州市中西医结合医院药剂科

药物性肝损害（DILI）是一种严重的药源性疾病，约占药物不良反应病例的10%~15%^［1］。为提高医疗质量，促进医生合理用药，笔者分析本院2000年7月至2006年6月收治的126例DILI患者的临床资料，并结合DILI的相关研究成果，探讨DILI的相关临床问题。

1 药物性肝损害的发病机制

1.1 某些药物损害肝细胞亚微结构，致肝脂肪变性和肝细胞坏死。

1.2 某些药物的代谢产物与肝细胞的大分子结合，造成肝坏死。

1.3 某些药物可在分子水平上干扰肝细胞的代谢，致肝内淤胆、脂肪变性。

1.4 某些药物及其代谢产物可作半抗原与肝特异蛋白合成抗原，使机体产生抗体，引起过敏、免疫反应，造成肝细胞损害，若大量复合物在肝内沉着，致重症肝炎。

1.5 某些药物增强血凝，降低肝血量或损伤小血管内皮细胞致肝脏缺血、缺氧，致肝细胞坏死。

1.6 某些药物可加重患者原有的潜在疾病，可能加重慢性活动性肝炎的肝细胞坏死。

2 药物性肝损害的表现及诊断

2.1 临床表现 DILI以乏力、纳差、厌油、恶心、呕吐、腹胀和腹泻最为常见，其次为黄疸、

肝区不适或疼痛等，所有病例均有肝功能异常。

2.2 临床诊断 根据服药史、临床症状体征、血象、肝功能、血清学标志以及停药后的治疗效果作出综合判断。

3 药物性肝损害的预防

3.1 DILI关键在预防，患者在药物治疗期间，特别用新药治疗时，要注意监测各种不良反应，定期测定血、大小便常规，肝及肾功能；对既往过敏体质或有药物过敏史、新生儿、老年人、营养障碍或免疫功能低下、肝及肾脏疾病患者，应特别注意并慎重选择药物、剂量、用药时间；患者一旦出现肝损害症状体征或肝功能异常，应详细询问病史及药物史，立即终止关联药物的治疗；对有DILI史的患者，应避免再度给予相同或化学结构类似的药物。

3.2 择时用药应避开下列情况，以减少药物对肝脏损害的机会：①空腹或饥饿状态，长期营养缺乏状态，嗜酒或饮酒状态；②中老年者，药物对肝脏毒性增加；③某些药物不可同服，如异烟肼与利血平等。

3.3 配合用药 配合使用一些药物，利用药物代谢的相互作用，可防止DILI的发生。

4 药物性肝损害的治疗

DILI及时诊断，尽早确定关联药物并停用该药，本身就是对DILI的有效治疗。DILI的治疗方法与病毒性肝炎的治疗大致相同，除适当的支持疗法外，择优选用疗效肯定、不良反应轻微且价廉的药物治疗。

4.1 谷胱甘肽 该药补充外源性谷胱甘肽，以防止细胞内谷胱甘肽的耗竭，可与反应代谢物结合，促进其从尿中排泄。谷胱甘肽具有抗自由基，保护肝细胞和细胞内含巯基酶的活性及重要蛋白质的功能，是一种护肝解毒剂^［2］。

4.2 促肝细胞生长素 该药能刺激正常细胞DNA合成，促进肝细胞再生和病变肝细胞恢复，增强机体免疫功能，对某些肿瘤细胞具有明显的抑制作用，陈乃杰等^［3］用于防治化疗DILI 124例效果明显。

4.3 熊去氧胆酸 该药是治疗药物所致肝内胆汁淤积的首选药，它能保持胆汁中磷脂分泌，减少肝细胞内空泡，线粒体改变及高度增生的内质网，减少某些药物的肝毒性^［4］。

4.4 甘草酸二铵 该药是中药甘草有效成分（18a体甘草酸二铵盐）的第三代提取物，能明显阻止半乳糖胺、四氯化碳及硫代乙酰胺引起的ALT增高，改善肝受损组织，使肝糖原及核酸含量增加，减轻肝细胞坏死，加速肝细胞恢复^［5］。

4.5 硫普罗宁 该药是一种含巯基类药物，能修复多种类型的肝损害，保护肝线粒体结构，改善肝功能，促进肝细胞再生，是一种自由基清除剂，其肝细胞膜修复或保护肝细胞作用及减少药物对肝细胞第二次打击方面可能优于谷胱甘肽^［6］。

4.6 腺苷蛋氨酸 该药在肝内通过使质膜磷脂甲基化而调节肝细胞膜的流动性，通过转硫基反应可以促进解毒过程中硫化物的合成，是人体所有组织和体液中的一种生理活性物质。应用腺苷蛋氨酸可使硫基化合物合成增加，防止肝内胆汁淤积，其抗氧化作用宜明显^［7］。

4.7 复方甘草甜素 该药通过阻断花生四烯酸在起始阶段的代谢水平，选择性抑制花生四烯酸发生级联反应的代谢酶的活性，保护肝细胞膜；通过抑制磷脂酶A2、脂加氧酶的活性，使前列腺素、白三烯等炎症介质无法产生以及抑制补体经典激活而具抗炎作用^［8］。

5 126例药物性肝损害患者的临床资料

5.1 一般资料 本组男55例，女71例，年龄6~73岁，平均29岁。女性患者多于男性，原因不明；中老年患者发生率高，为61.9%（78/126），可能因其肝、肾功能减退，且随年龄增长，用药机会增加，常多药联用，影响机体的正常代谢和免疫机能。

5.2 本组的药物种类、药物名称、病例数、构成比，见表1。

5.3 临床特点与治疗结果 本组病例主要临床症状表现为乏力66例（52.4%），恶心38例（30.2%），上腹部不适或腹泻35例（27.8%）；主要体征表现为皮肤、巩膜黄染63例（50.0%）,皮肤瘙痒或皮疹32例（25.4%），肝脏肿大20例（15.9%）；实验室检查主要表现肝功能异常；急性表现109例（86.5%），慢性表现17例（13.5%）；经慎重治疗总有效率97.6%，治疗前后临床症状、体征、肝功能改善的差异（P<0.001）；无效（患者死亡系原发病所致）2.4%。

参考文献

［1］ 刘俐，房殿春.DILI的诊断与护理.重庆医学，2003，32（9）：1198.

［2］ 王怀碧，陈正堂，王志新，等.阿拓莫兰改善化疗药物性肝损害109例临床观察. 重庆医学，2003，32（1）：97.

［3］ 陈乃杰，金源，王泳.促进细胞生长素防止化疗DILI临床观察.福建医学杂志，2001，23（4）：24.

［4］ 孙成春，郝俊文.护肝片与熊去氧胆酸联合治疗肾移植后药物性肝炎损害.中国医院药学杂志，2001，21（8）：479.

［5］ 米国莲，许丽丽.甘利欣治疗DILI135例疗效观察.河北医学，2002,24（4）：273.

［6］ 江南，陈道帮.注射用硫普罗宁治疗DILI.寄生虫病与感染性疾病，2003，16（2）：42.

［7］ 王雪明，李楠.腺苷蛋白氨酸治疗DILI疗效与血液中谷胱甘肽变化关系.中国基层医药，2002，9（6）：497.

［8］ 陈鲁琦.复方甘草甜素治疗药物性肝炎的疗效观察.中国药房，2003，14（8）：483.