中药缓控释片剂的研究进展

王琼珺　王二丽

[摘要] 通过近年来中药缓控释骨架型片、多层片、包衣片、渗透泵片、口腔片、胃内漂浮片的研究,探讨中药缓控释片剂存在的问题及发展方向。

[关键词] 中药;缓控释片剂;研究进展

[中图分类号] R944.4[文献标识码]A [文章编号]1673-7210(2009)08(a)-007-03

缓控释制剂亦称为长效制剂或延效制剂,是在规定的环境中,通过适当的制剂方法,延长药物在体内的释放、吸收、分布、代谢和排泄过程,从而达到延长药物作用的一类制剂;能够减少给药次数,改善患者用药的依从性;避免普通制剂因频繁给药产生的血药浓度峰谷现象,减少副作用;增加治疗的稳定性,提高疗效;减少胃肠道吸收局部的刺激性;避免夜间给药等优点,提高了药物的安全性和有效性,方便了患者,特别是需长期用药、频繁用药的患者,因而越来越得到人们的重视。

近年来,缓控释制剂有了很大的发展,临床上常用的有缓控释片、胶囊、膜、微囊、微丸、乳剂等。但总的来说,我国中药的长效缓控释制剂仍处于刚刚起步阶段。临床上缓控释片剂是缓控释剂型中使用最为广泛的一种。笔者就近年中药缓控释片剂的研究现状综述如下:

1 研究现状

1.1 骨架型缓释片

不同骨架材料与药物混合制成的骨架片,由于释药机制不同又可分为水溶性骨架片、脂溶性骨架片、不溶性骨架片。

1.1.1 水溶性骨架片 中药缓控释制剂的骨架材料多以亲水凝胶骨架材料为主。即采用亲水性胶体物质,加入适当的缓释剂与药物混匀制片,当其在体液中吸水膨胀后,药物也可以随着高分子物质溶解逐渐释放出来。常用的亲水胶体物质有:羧甲基纤维素(CMC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)等。

任福正等[1]制备青藤碱缓释片,研究不同黏度级的HPMC在不同用量时对青藤碱的释放度影响。丁广斌等[2]以卡波姆为骨架材料,制备磷酸川芎嗪水凝胶型缓释片。程岚等[3]以HPMC为骨架,以MCC为填充剂制备葛心通缓释片。金朝辉等[4]利用单因素考察及正交实验制备黄藤素缓释片。

1.1.2 不溶性骨架片 骨架材料为不溶于水或水溶性很小的高分子聚合物或无毒塑料等,如乙基纤维素(EC)、聚氯乙烯、聚乙烯、聚丙烯等,将药物分散于不溶性的骨架材料中,服用后骨架片在消化液中先对表面药物溶解,释放(速释部分),后对骨架片进行渗透,进入无数的微孔之中,药物溶解,释放(缓释部分),骨架没有改变,最终随大便排出体外。

郭波红等[5]以EC为主要骨架缓释材料,筛选出钩藤总碱骨架缓释片的最佳制备工艺条件;以人工麝香为模型药物,EC采用传统溶剂法和改良溶剂法制备固体分散体后压片,制得人工麝香缓释片[6]。

1.1.3 溶蚀性骨架片 脂溶性骨架片指以脂肪类、蜡类等物质为基质,药物分散其中,在消化道被消化液逐渐溶蚀释放的药物制剂。此类物质在此亦称阻滞剂或溶蚀性骨架,常用的材料有硬脂酸、蜂蜡、氢化植物油、硬脂酸丁酯、单硬脂酸甘油酯等。将药物溶于或混悬于这类疏水且在水中极难溶的热物质中,冷却后碎成粉末或小粒,用适当方法制成片剂,或将一份药物制成上述颗粒,另一部分药物制成普通颗粒,两者以一定比例混合均匀,制成片剂,其释药速度与脂肪酯被水解的难易有关。

景秋芳等[7]以甲壳胺(CS)和海藻酸钠(AL)为复合骨架,采用湿法制粒制备的葛根素缓释片并研究经CS的用量、脱乙酰度和AL的黏度对释放度影响。

1.1.4 混合型骨架材料 使用两种以上的脂溶性骨架、不溶性骨架、亲水性材料等相互混合后制成的缓控释片。

王宝华等[8]单独用乙基纤维素(EC100CP)作为骨架材料,EC与HPMC,EC与微晶纤维素(MCC),EC与丙烯酸树脂Ⅳ及AL与脱乙酰壳多糖按一定比例配伍制备苦参总碱骨架型缓释片,证明这些材料配伍均是较好的骨架材料。韩宪忠等[9]亦以HPMC为主,辅以疏水性辅料为阻滞剂,制备苦参碱缓释片。

1.2 多层片

指由两层或多层组成的片剂,各层含不同药物,或各层药物相同而辅料不同。这类片剂有两种,一种分上、下两层或多层;另一种是先将一种颗粒压成片心,再将另一种颗粒包压在片心之外,形成“片中有片”的结构。

聂诗明等[10]以丙烯酸树脂Ⅱ为主要材料制备雷公藤双层片,对双层片速释部分、缓释部分进行辅料筛选。林青等[11]以超滤法浓缩石菖蒲水煎液制备速释层,优选石菖蒲双层片缓释层的处方。

1.3 包衣片

通过薄膜包衣技术制备,其主要原理为通过包衣控制药物的扩散释放。包衣材料有醋酸纤维素、聚丙烯酸酯、EC、PVA等;随着包衣技术的发展,水分散体型包衣材料和品种不断增多,如聚丙烯树脂水分散体、EC水分散体、醋酸纤维素胶乳等,作为阻滞剂而延长水溶性药物的溶解-释放过程。将片剂用包衣阻滞材料包衣,是一种常用的制备缓释制剂的一种方法。在包衣时,还可一部分包衣,一部分不包衣或包厚度不等的衣层,不包衣部分起速释作用,包衣部分起缓释作用。

周松等[12]选用 EC、PEG6000和邻苯二甲酸二丁酯作为包衣液,制备盐酸伪麻黄碱缓释片。刘欣等[13]利用丙烯酸树脂水分散体包衣技术制备pH敏感-时间控释型盐酸小檗碱结肠定位包衣片。

1.4 渗透泵片

渗透泵片利用渗透压为释药动力,其释药特征为是恒定的零级速率释药,具有良好的释放特征,是目前控释效果最为理想的制剂。

钟玲等[14]以中药人参的有效部位人参总皂苷为模型药物 ,对人参总皂苷渗透泵片片芯的稀释剂、黏合剂、渗透活性物质和润滑剂进行了筛选。魏树辉等[15]以盐酸青藤碱为模型药物,通过对促渗透剂NaCl用量、促渗透聚合物CMC-Na、PVP用量及包衣膜厚度的优化而制备的盐酸青藤碱口服渗透泵控释片。

1.5 口腔片

将药物与尚无黏附性高分子材料制成片剂再在其一侧压上保护层。这类片剂含有如聚羧乙烯(CVP)、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素等较强黏着力的赋型剂,既对黏膜有较强的黏着力,无刺激,又能控制药物的溶出,可迅速达到治疗浓度,避开了肝脏的首过作用;用作局部治疗时剂量小,副作用少,维持药效时间长,又便于中止给药。

田景振等[16]利用生物黏附技术,将冰硼散剂改制成具有缓释、定位、单向释药特性的冰硼贴片。周东新[17]加入生物黏附剂聚羧乙烯、羧甲基纤维素钠等,吸水膨胀后可黏附于口腔溃疡的创面上,既可起到治疗作用,又可保护创面。赵存婕等[18]选用HPMC和卡波姆为生物黏附材料和骨架材料制备氧化苦参碱生物黏附缓释片。

1.6 胃内漂浮片

胃内滞留型(或胃内漂浮型)缓控释制剂是将药物与一种或多种亲水胶体及其他辅料(如油脂或蜡等)混合,制成的缓控释剂型,利用浮力延长制剂在胃部的停留时间,药物从凝胶层缓缓扩散出来,其速度与亲水性高分子化合物的种类、性质和用量有关。胃内滞留型缓释制剂使释放出的药物在胃部或缓缓经过十二指肠而有充分的局部作用或吸收时间,对于一些在胃及十二指肠吸收或产生局部作用的药物,有利于充分发挥药效,提高生物利用度。

张向荣等[19]总丹酚酸胃内滞留缓释片以HPMC为缓释骨架,十八醇为助漂剂,乳糖和微晶纤维素为稀释剂。于绍军等[20]选用亲水性高分子辅料,研制成中药复方胃内漂浮滞留缓释片。周毅生等[21]根据HBS原理研制了左金胃内滞留漂浮型缓释片。张玉祥等[22]以HPMC、PVPP等辅料制备复方丹参胃漂浮缓释片。刘文等[23]将传统剂型左金丸改进研制成萸连缓释片,胡志方研制了复方罗布麻胃漂浮型控释片[24],元胡止痛胃漂浮型控释片[25],甘草胃内漂浮型控释片[26]。

2 存在的主要问题

2.1 药物成分单一

目前的缓控释片剂的设计、制备和质量评价理论适用于单一成分药物,不适合于成分繁多、理化性质复杂的中药。虽然有效部位也是目前中药缓控释片剂的热门对象,但成功率不高,至今尚没有一种产品上市。至于中药复方有效部位群由于研究难度极大,此类研究极少,已有研究存在一定的缺陷,可靠性、重现性和合理性有待商榷。

2.2 基础研究薄弱

当前绝大部分中药的药效物质的基础研究十分薄弱,特别是许多中药的有效成分至今仍然不清楚。即使那些药效物质基本清楚的中药,也仅是结构和药效基本清楚,缺乏系统的研究,如量效关系、构效关系、生物药剂学性质、药物动力学性质和理化参数等。

2.3 缺乏合适辅料

药用辅料在缓控释片剂的研究中占有极为重要的位置,中药提取物性质复杂,剂量较大,相对化学药而言,对辅料的性能要求更高。然而目前我国药用辅料工业落后,缺乏适合中药复杂性的高性能辅料,严重地制约了中药缓控释片剂的发展。

3 发展方向

3.1 确定质量监控指标与质量评价方法

理想中药缓释制剂的设计与制备需要依赖于有效成分的确定及其药动学参数的测定。作为中药缓释制剂的质量评价体系,应该包括以下四个方面的内容:①制剂学常规项目的检查,如片剂的外观、片重差异等;②定性检查,包括化学特征反应检识、薄层色谱检识等;③指标成分的定量测定;④制剂体外释药特性与体内药物代谢动力学过程及体内外释药的相关性测定。如果可能,还有必要建立中药缓释制剂色谱的指纹图谱。综合评价中药缓释制剂的质量,四个方面相辅相成,不可缺少。

3.2 应用现代技术发扬传统,提高疗效,造福人类

为了让中药能更好地发挥疗效,在中药缓控释片剂研究时,要做到:①在中医药理论的指导下进行研究,选药,组方要以中医的症、型为依据,突出中医药特色;②加强中药有效成分的分离纯化研究,以弄清缓释制剂的成型理论,阐明其作用机理,降低服药剂量;③学习现代医学的中药缓控释片剂的理论,结合中药特有的特点,研制出具有中药特色的缓控释片剂;④充分应用现代分析技术和中药药动学理论去解释和阐明中药缓控释片剂释药速度、释药过程、释药规律,阐明中药缓控释片剂的体外、体内释药过程,为指导临床合理用药提供依据。

4 结语

随着人们生活水平的提高和生活节奏的加快,服用缓控释制剂必然成为一种时代的需求。同时科学技术的飞速发展和制药理论的不断完善,各学科之间相互渗透、相互促进,新辅料、新材料、新设备、新工艺的不断涌现和药物载体的修饰,使得研究制备缓释制剂的技术日趋完善从而将大大促进中药缓释制剂的发展。在中医药理论指导下,研究开发毒副作用小,使用方便,疗效确切的中药缓控释制剂,将对中药现代化、中药药剂学理论的发展起到积极的推动作用。

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(收稿日期:2009-02-26)