消化系统药物不合理使用分析

梁一男　王丽莉

肠道吸收减少

患者，男，31岁，因患HIV感染合并播散性组织胞浆菌病应用伊曲康唑维持治疗，出现胃食管反流症状。给予质子泵抑制剂奥美拉唑。应用奥美拉唑治疗7天后，原已得到控制的组织胞浆菌病出现反复。实验室检查结果显示，血伊曲康唑水平未达治疗剂量。

原因奥美拉唑显著降低胃酸，改善了患者的烧心症状。但是，伊曲康唑只有在上消化道的酸性环境中才能吸收。由于胃酸受到显著抑制，结果导致伊曲康唑吸收减少，达不到治疗浓度。

肾脏排泄降低

患者，女，60岁，因患克罗恩病(稳定期)每周皮下注射氨甲蝶呤。因出现关节痛，医师处方对乙酰氨基酚无效，患者自行每日服用非处方药物布洛芬。4周后自觉疲乏无力并出现发热、咳嗽。检查结果证实为间质性浆细胞菌感染。血常规示白细胞计数0.9×10⁹/L，给予甲酰四氢叶酸后白细胞计数迅速恢复正常。

原因氨甲蝶呤主要是由肾小管主动排泌自尿中排出。布洛芬降低弱酸的排泌，因而导致氨甲蝶呤蓄积，骨髓抑制作用增强。甲酰四氢叶酸则可以逆转该作用。

首过代谢降低

患者，女，44岁，异位肝移植后应用以环孢菌素为主的免疫抑制剂2年，一般情况稳定。但是，因患者担心维生素c摄入量不足，每日饮用一大杯葡萄汁。7天后出现头痛，震颤，血压及血肌酐升高。查血环孢菌素浓度为450 ng／ml，明显高于治疗剂量范围。暂时停用环孢菌素直至血环孢菌素浓度降至正常，临床症状随之缓解。

原因葡萄汁中的主要成分抑制肠道细胞色素P450异构酶3A4的活性，而该酶是环孢菌素灭活的主要途径，因而导致环孢菌素首过代谢显著降低，血中环孢菌素浓度升高，出现临床中毒症状。细胞色素P450异构酶3A4的另一个抑制剂酮康唑亦可影响环孢菌素灭活。实际上，基于上述药物间相互作用原理，有人提出在需要应用环孢菌素预防器官移植排异反应者，若同时给予酮康唑，可以减少环孢菌素剂量。

灭活降低

患者，男，71岁，服用硫唑嘌呤治疗克罗恩病，病情稳定。该例发生了急性痛风发作。当急性发作平息后，医师给予别嘌呤醇(黄嘌呤氧化酶抑制剂)以预防痛风复发。2周后，患者出现乏力，血常规白细胞计数1.1×10⁹／L，伴贫血及血小板减少。暂时停用硫唑嘌呤，血象随之恢复正常。

原因别嘌呤醇抑制黄嘌呤氧化酶，而该酶是主要参与硫唑嘌呤代谢的限速酶之一，因而大量药物转化为硫唑嘌呤的活性代谢产物6－硫乌嘌呤，结果6－硫鸟嘌呤核苷过量，导致骨髓显著抑制。

肝脏灭活增加

患者，女，46岁，因自发性急性肠系膜静脉血栓形成，发现Leiden因子V突变，终身服用华法令维持治疗，平素服药剂量恒定。因急性癫痫发作服用苯巴比妥治疗。2周后出现急性腹痛，诊断为急性肠系膜静脉血栓复发。该患者的国际规划比值为1.0。

原因苯巴比妥诱导某些肝脏细胞色素P450酶表达，由该酶代谢的药物如华法令灭活增加，致使华法令的抗凝活性降低，促使患者自发性血栓形成。

协同增效作用

患者，女，61岁，服用华法令治疗慢性房颤。由于出现关节痛自行服用阿司匹林。7天后出现黑便，胃镜发现胃黏膜有几处糜烂渗血，血象基本正常，国际规划比值为2。

原因华法令和阿司匹林均可阻碍血液凝固，但是其机制不同。华法令抑制凝血链级反应中的维生素K依赖因子，而阿司匹林则抑制血小板功能。因此，如果这两种药物配伍用，则抗凝效果出现协同增效作用，导致凝血过程中多个环节异常。此外，阿司匹林还可直接损伤胃黏膜，造成消化道出血。华法令和阿司匹林都是与血浆蛋白结合，因此加服阿司匹林则与华法令竞争性结合血浆蛋白，致使血浆游离华法令一过性增加。

相互拮抗作用

患者，男，55岁，患肝硬化、门脉高压症，给予低盐饮食和恒定剂量安体舒通、速尿治疗，控制腹水。因出现膝关节痛自服非处方药消炎痛。数天后，下肢出现水肿，腹胀，体重增加。查体证实有腹水。

原因肝硬化导致肾脏钠盐潴留，许多患者均需服用利尿剂以促进钠盐排泄。非甾体类抗炎药如消炎痛抑制肾脏生成前列腺素，而前列腺素是维持肾小球滤过率的关键物质。该例服用消炎痛使前列腺素水平下降，结果肾血流减少，拮抗了利尿剂的作用，导致水钠潴留。

特异性

患者，男，71岁，患帕金森病服用单胺氧化酶抑制剂司立吉林。肠镜检查时应用较大剂量镇静止痛剂，包括哌替啶(杜冷丁)。在肠镜操作过程中，患者血压显著升高，并出现发热、肠痉挛等。

原因该例系特异性药物反应，即出现的不良反应不是两种药物中任何一种的典型反应。当其他单胺氧化酶抑制剂与吗啡类药物伍用时亦可出现上述药物相互作用。

相互作用：西沙必利＋抗抑郁药

患者，女，48岁，腹泻和便秘多年，交替反复发生，每日多次大量黏液稀便，常伴有腹胀、腹痛和烧心感。诊断为肠易激综合征。

用药阿米替林(20 mg，每晚1次)＋西沙必利(10 mg，3次／日)＋乳果糖口服溶液(15 m1，必要时)＋乳酸菌素片(1.2 g，3次／日)。

原因肠道易激综合征患者多有胃肠道动力学和精神方面的异常，同时接受促胃肠动力药和抗抑郁治疗较为常见。抗抑郁药丙米嗪、阿米替林、多塞平等多为三环结构化合物，该类药物主要通过阻断去甲肾上腺素和5-HT的再摄取而发挥抗抑郁作用。近年来，临床上应用较多的帕罗西汀和氟西汀，是选择性5－羟色胺再摄取抑制剂(sSRI)。这两类抗抑郁药均会影响西沙必利的药物作用。

此外，西沙必利与抗抑郁药同属于单胺氧化酶抑制剂，均能抑制肝脏细胞色素氧化酶P450同工酶，故两类药物合用会增强药物对肝脏的毒性。

选择使用：促动力药用于胃黏膜脱垂症

患者，男，45岁，腹部剧痛，伴恶心呕吐入院，胃镜示胃黏膜脱垂，x线钡餐检查可见到龛影，诊断为胃黏膜脱垂症。

用药法莫替丁(20 mg，2次／日)＋铝碳酸镁咀嚼片(1.0 g，3次／日)＋多潘立酮(10mg，3次／日)。

原因胃黏膜脱垂症包括跨幽门性胃黏膜脱垂(胃一十二指肠脱垂)和逆行性胃黏膜脱垂(胃－食管脱垂)两种类型，临床表现为不同程度的上腹痛、饱胀、嗳气、恶心、呕吐等症状。应用促动力药治疗胃黏膜脱垂症，首先须确诊究竟属哪种类型。

临床上常用的促动力药有甲氧氯普胺(胃复安)、多潘立酮和枸橼酸莫

沙必利等。若为胃一十二指肠脱垂，不宜用促动力药，以免加重症状，但对胃一食管黏膜脱垂者可应用促动力药，而不宜用解痉药。同时应注意，促动力药与解痉药的作用相反，不能同时应用。

未必适当：解痉药治疗胸骨后疼痛

胃食管反流病患者因反流物刺激食管引起食管痉挛，可造成胸骨后疼痛。正常人静息状态下，下食管括约肌保持张力性收缩(高于胃内压)，从而阻止胃内容物反流入食管。阿托品、氢溴酸山莨菪碱(654-2)等是临床常用的抗胆碱能解痉药，其虽然能减少胃酸分泌，解痉止痛，但同时减弱食管体和胃的蠕动，松弛下食管括约肌，使胃排空延迟，导致胃潴留，增加胃食管反流。因此，解痉药对缓解胃食管反流病病情不利。

此外，三环类抗抑郁药、钙离子拮抗剂和地西泮等也可降低下食管括约肌张力，临床上应注意避免与解痉药合用。

慎重选择：胰腺炎预防感染用药

患者，男，36岁，进食脂餐并大量饮酒后左上腹持续性剧痛，伴呕吐胃内容物，诊断为急性重症胰腺炎。

用药乌司他汀(10万Iu，3次／日)＋生长抑素(6mg／日，250 ug／小时)+泮托拉唑钠(40mg，2次／日)＋头孢呋辛钠(0.5g，2次／日)。

原因重症胰腺炎患者的胰腺感染率达40％－70％，其中结肠的细菌移位是胰腺感染的主要污染源，包括革兰阴性细菌、厌氧菌和真菌。这要求在选用抗生素时，一定要具有广谱抗菌活性、覆盖肠道菌群且能通过血一胰屏障的抗生素。

临床研究表明，亚胺培南对所有革兰阴性或阳性细菌和厌氧菌均有强力抑菌活性，被推荐为治疗胰腺感染的首选方案之一。喹诺酮类抗生素在坏死的胰液或胰腺组织中能达到最低抑菌浓度，但对厌氧茵的抗菌活性不强，故治疗胰腺感染应与甲硝唑合用。第一、第二代头孢菌素和氨基糖苷类抗生素在胰腺组织或胰液中的浓度不够高，其对治疗和预防胰腺感染无用。

如何防治丙戊酸的药品不良反应?

为了减少丙戊酸对胃部的刺激，可采取餐后立即服用的方式给药。患有先天性代谢疾病、退变性疾病、脑器质性疾病，严重癫痫伴精神发育迟滞的患者，在联合用药时更易发生肝功能受损，宜使用单药治疗。由于本药可引起出血时间延长，在外科手术或其他急症治疗时应引起注意，必要时应定期监测血常规。静脉注射时应采取泵入的方式，并且要与其他静脉注射药物分开注射。应定期监测肝功能，当出现严重肝脏不良反应时，应立即停药。停药时应逐渐减量，因为突然停药可诱发癫痫持续状态。

用丙戊酸替换其他药物时，应先将丙戊酸钠用量逐渐增加，然后再将所替代药物逐渐减少，以达到维持对癫痫控制的目的。当癫痫症状控制欠佳或可能发生不良反应时，可进行血药浓度监测，然后根据监测结果和临床表现调整用药剂量。