关注蒽环类抗肿瘤药所致心脏毒性事件

高怡瑾副教授 随着肿瘤治疗方案的不断改进，许多肿瘤患者包括儿童白血病和淋巴瘤的生存率有了很大的提高，这些人群的远期生存质量也越来越受到关注。近年来，蒽环类抗肿瘤药(ATC)引起的心脏毒性事件，逐渐被肿瘤科和心脏科医生所认识和重视。很高兴接受《中国循证儿科杂志》编辑部的邀请，与美国波士顿儿童医院心血管系Chen Ming Hui副研究员、邓海燕博士一同参加“关注ATC所致心脏毒性事件”的专家对谈。

1 ATC所致心脏毒性事件的临床现状

高怡瑾副教授 据我了解，Chen Ming Hui副研究员是较早进入ATC所致心脏毒性事件这一研究领域的学者之一，能介绍一下这方面的研究现状吗？

Chen Ming Hui副研究员 随着诊断水平、外科手术、联合化疗和放疗技术的进步，有研究显示目前在21岁前确诊的肿瘤患者80%可治愈。在美国，每450名20～39岁的成人中就有1名是肿瘤存活者，但因ATC和胸部放疗的应用，这些肿瘤存活者10～20年后可能出现心脏毒性事件，而心脏毒性事件是这些肿瘤存活者非肿瘤死亡的首要原因之一。虽然很多患者数十年内都未出现心血管损害的临床症状，但随着时间的推移，心功能损害会越来越突出。

美国波士顿儿童医院肿瘤科和心脏科医生收集了一部分肿瘤治疗所致迟发型不良反应的数据，其中就包括心脏毒性事件。对肿瘤存活患儿的心脏毒性进行研究，也可以作为一个模式应用于成人肿瘤的远期存活的研究。

有越来越多接受肿瘤治疗(尤其是脑肿瘤、淋巴瘤、白血病和横纹肌肉瘤)的患儿面临着日后出现心功能衰竭的风险。5年前，美国关注肿瘤治疗发生的心脏毒性事件的研究者较少，现在有很多学者在研究这一领域，今后在这一研究领域中血液科和心脏科医生的相互合作，成人科与儿科医生的合作将会越来越多。

高怡瑾副教授 肿瘤患儿迟发型心脏毒性事件的发生率是多少？

Chen Ming Hui副研究员 有研究表明横纹肌肉瘤长期存活者中有21%日后会出现心脏毒性事件,发生心功能衰竭的相对风险是其兄弟姐妹的43倍。如图1所示，肿瘤治疗不良反应的病死率随着随访时间的推移呈不断升高的趋势。可能在最初10～20年，肿瘤的复发以及进展是造成肿瘤存活者病死的主要原因，但20年后累积病死率上升不明显，进入一个平台期。而肿瘤治疗导致的相关问题在肿瘤存活者病死原因中所占比例会不断上升，在30年后甚至超过了肿瘤复发的病死率。但目前没有较完整的数据确切地反映迟发型心脏毒性事件的发生率，因为有些肿瘤患者到了老年出现心脏疾病，他们不会认为与曾应用ATC有关，他们甚至忘了曾经用过ATC，因此心脏毒性事件的发生率一般都会被低估。

邓海燕博士 复旦大学附属儿科医院心血管中心曾经对接受过ATC进行化疗并停药的患儿进行了一项回顾性研究，收集这些患儿的超声心动图资料，以了解是否存在潜在的心功能异常，并筛查心脏毒性事件发生的高危因素。研究结果显示，接受过ATC治疗的患儿超声心动图提示存在多个参数的异常，包括左室舒张末期内径减小、左室收缩末期内径增大，左室短轴缩短分数、射血分数和心输出量较正常减低，提示这些患儿存在亚临床的心功能减弱。并且发现ATC的累积剂量是发生心功能异常的独立危险因素，累积剂量超过210 mg·m2的患儿出现左室扩大和心功能减退的风险增大，这些患儿需要长期随访。但这只是一项回顾性研究，美国有没有这方面的前瞻性研究?

图1 肿瘤患者随时间推移不同原因所致病死率的变化

Notes 摘译自J Clin Oncol,2009,27(14):2328-2338

Chen Ming Hui副研究员 ATC广泛应用于肿瘤治疗，而心脏毒性事件(包括急性、亚急性和慢性迟发型心脏毒性)是其突出的不良反应。美国波士顿儿童医院心血管系对肿瘤存活患儿应用ATC所致的心脏毒性事件进行了5～10年的前瞻性随访，随访项目包括超声心动图测量的左室短轴缩短分数、射血分数和左室室壁厚度等参数，部分研究成果已发表在TheNewEnglandJournalofMedicine。迟发型心脏毒性是不可逆的，且逐渐进展，最终导致心力衰竭。

2 ATC所致心脏毒性事件的诊断和评估指标

邓海燕博士 ATC所致心脏毒性事件发生的高危因素有哪些？

Chen Ming Hui副研究员 心脏毒性事件的高危因素包括ATC累积剂量大、年龄小和女性。ATC累积剂量超过300 mg·m-2发生充血性心力衰竭的风险增加11倍。研究还发现女性是心脏毒性事件发生的高危人群，目前还不知道确切原因，也许与体质有关。当然化疗后随访时间延长将会增加发生心脏毒性事件的比例也划作高危因素。

高怡瑾副教授 确实,女性患儿ATC的累积剂量一般较男性低，但女性患儿出现心脏问题的概率较男性高。复旦大学附属儿科医院血液肿瘤科对肿瘤患儿常规进行化疗前的心脏检查，包括ECG、超声心动图和某些生化指标，但临床上应用这些手段对于早期发现ATC所致的心脏毒性事件都不够敏感。

邓海燕博士 多数学者认为心脏舒张功能异常在肿瘤患儿中较为多见，往往先于收缩功能FS和EF值的下降。目前常规的心脏超声测量二尖瓣瓣口血流E峰/A峰流速比值(MEV/MAV)和三尖瓣瓣口血流E峰/A峰流速比值(TEV/TAV )分别反映左、右室舒张功能，我们的研究确实发现化疗患儿MEV/MAV较正常儿童降低。美国是用什么指标来评估ATC所致心脏毒性事件患儿的心功能？有没有一些特异的生化指标可以预测?

Chen Ming Hui副研究员 目前超声心动图测量的心功能指标，如左室短轴缩短分数和射血分数仍是最常用的诊断亚临床心功能不全的依据。事实上，并不是超声心动图不敏感，而是用射血分数来评估与化疗相关的心脏毒性事件不够敏感。EF值是评估整个心脏的收缩功能，而不能很好地反映局部心肌的运动，多数患者很晚才会出现EF值的下降。目前临床上广泛应用的二尖瓣口血流频谱法只局限于对左室整体舒张功能的测定，且在中度舒张功能受损时会出现假性正常化。而基于组织速度成像技术的心肌应变率(strain rate)则可以较好地评估局部心肌的收缩和舒张运动，可以用于评估化疗患儿的心功能。

在美国所有接受化疗的肿瘤患者的信息都会登记在册，对这些资料进行了一些基因方面的筛查，发现某些基因的异常是心脏毒性发生的易感因素。

而关于生化指标，如脑钠肽及其前体和肌钙蛋白可能会有价值。化疗过程中肌钙蛋白的水平在一定程度上可以预测迟发型心脏毒性事件的发生,这一生化指标的预测价值发表在TheNewEnglandJournalofMedicine，该研究使用的队列是急性非淋巴细胞性白血病(AML)患者，AML患者接受的ATC剂量较其他肿瘤患者高。

邓海燕博士 随着影像学技术的迅速发展,文献报道MR和放射性核素心肌显像在评价心功能方面也有独到的优势，如何评价MR以及放射性核素心肌显像评估心脏功能的价值?

Chen Ming Hui副研究员 儿童进行MR检查需要使用镇静药，因此不常规应用。放射性核素显像测定左室射血分数在成人中应用较多，与超声心动图相比，受检查者主观影响少，重复性好，用于对评价超声心动图不能获得满意图像的患者心功能非常有用。

高怡瑾副教授 其他肿瘤疾病的治疗方法包括淋巴瘤的胸部放疗和日益兴起的生物靶向治疗是否也同样存在心脏毒性问题？

Chen Ming Hui副研究员 是的。淋巴瘤患者经过长期随访可能出现一些迟发型心脏毒性事件，包括早年发生冠状动脉疾病、瓣膜病变、传导阻滞、缩窄性心包炎以及限制性心肌病等。心脏毒性事件已成为霍奇金淋巴瘤非肿瘤死亡的首要原因。但霍奇金淋巴瘤所导致的迟发型心脏毒性事件潜伏期长，无临床症状，病理改变复杂，早期较难作出诊断。

关于生物靶向治疗，如血管内皮生长因子抑制因子(舒尼替尼，sunitnib)改善了乳腺癌患者的预后,起初认为只针对肿瘤细胞，但研究表明生物靶向治疗也会影响心肌细胞，接受这一治疗的患者射血分数逐渐下降。

邓海燕博士 如何认识和诊断生物靶向治疗药物的心脏毒性？这种心脏毒性是否可逆？

Chen Ming Hui副研究员 这种心脏毒性事件发生比较迅速,超声心动图可发现射血分数明显降低，且这种生物靶向治疗所致的心脏毒性是部分可逆的。心肌活检显示其病理改变和ATC所致的心肌病变不同,存在线粒体肿胀等非特异性改变。

邓海燕博士 如果应用ATC治疗的肿瘤患者在长期随访的过程中出现心功能不全症状，美国会采用心肌活检证实药源性心肌病的诊断吗？

Chen Ming Hui副研究员 若患者出现心功能不全症状，通过曾经接受过化疗的详细病史以及常规实验室检查(包括超声心动图对心功能的评估)就可以进行诊断。如果患者出现心肌病以及严重心力衰竭需要进行心脏移植，那么术中会进行心肌活检。

3 ATC所致心脏毒性事件的随访和干预

高怡瑾副教授 儿童肿瘤化疗产生的迟发型心脏毒性事件多数发生在化疗停药后数十年,意味着这些患儿已进入成人期,儿科医生如何进行这方面的随访和研究?有这方面的权威指南吗？您对这些患者的长期随访有什么建议吗？多长时间复查超声心动图比较合适？

Chen Ming Hui副研究员 美国的医疗体系为随访提供了便利，美国波士顿儿童医院与成人医院保持着紧密的联系，这也使得随访较易进行。

尽管很多研究确定了一些ATC所致迟发型心脏毒性事件的高危因素，包括治疗时年龄小(<5岁)、女性、ATC累积剂量高(<18岁超过300 mg·m-2, ≥18岁超过550 mg·m-2)、联合胸部放疗(剂量≥30 Gy)和治疗后随访时间长。但目前尚无公认的方案可直接用以指导临床上具体每个患者的随访频率和项目。随访内容一般包括每年的病史询问、体格检查、基础的超声心动图、ECG以评价心功能心肌运动以及QTc。之后随访的频率取决于以上提及的高危因素。美国儿童肿瘤协作组(COG)制定的这方面的推荐指南也只是基于目前文献研究的一些共识，内容非常详细，可以在www.survivorshipguidelines.org网站上查询到。

高怡瑾副教授 在中国，尽管医生会嘱咐停用抗肿瘤药的患儿要长期随访，起初2年中可能每半年随访1次，以后每年随访1次，但是很多患儿在3～5年后就会失访，因为他们觉得自己已经没有不良反应存在。

Chen Ming Hui副研究员 目前确实很多人包括一部分临床医生没有意识到长期随访的重要性。如前所述，在长期的随访中可能会出现心功能损害的临床表现，这也正是肿瘤存活者需要长期随访的原因。制定合理的个体化长期随访计划,全面评估患者的风险因素，随访中需关注心血管系统有关的症状，如运动耐量减低、胸痛、心悸和呼吸困难等，利用超声心动图及心肌应变率测量心功能指标、评估心肌节段运动的异常，以早期发现心脏问题。

邓海燕博士 如果随访过程中患者无心功能损害的症状，但超声心动图检查提示心肌节段运动异常或者心功能指标不好，应采取什么干预措施？

Chen Ming Hui副研究员 很多研究正在试着回答这个问题。如果患者无临床症状，但超声心动图提示心功能有异常，在随访过程中则以教育干预和药物治疗为主。告诉这些患者要避免心血管疾病的高危因素，例如避免剧烈运动,保持血清低密度脂蛋白在低水平，戒烟等不良生活习惯。健康的生活方式可以避免给心脏造成更大负担,早期教育干预可以尽量延迟心力衰竭的出现。药物治疗方面，有研究表明早期使用卡维地洛治疗成人的心脏损害是有效的，治疗越早，疗效越好。

邓海燕博士 现有的研究表明右丙亚胺可有效地预防ATC所致的心脏毒性事件，右丙亚胺是迄今为止被美国FDA批准用于减轻ATC所致心肌损害的唯一药物，如何评价这一药物的效果？

Chen Ming Hui副研究员 对肿瘤治疗有时候需要权衡利弊，如果患者ATC累积剂量较高,发生心脏毒性事件风险高,可能会考虑使用右丙亚胺,但右丙亚胺可能会影响肿瘤治疗的效果,因此ATC常规剂量下,首先是考虑治疗肿瘤，然后是保护心脏。美国波士顿儿童医院还没有常规使用这一药物，现有研究的资料也比较有限，儿童的抗肿瘤药物研究很困难，尤其是临床研究随访时间较短，样本量较小。还需要大规模双盲RCT研究证实其疗效。

高怡瑾副教授 在中国，10年前儿童患恶性肿瘤放弃治疗的很多，因此儿科肿瘤长期存活者也是近年来才逐渐增多，这一问题在中国的儿科医生也处于逐渐被认识阶段。

Chen Ming Hui副研究员 刚刚起步就意味着还有很多机会,如研究ATC所致心脏毒性事件的发生机制、开发评估心功能的敏感方法、制定远期随访的具体方案和预后评估等都值得研究。

高怡瑾副教授 非常高兴能与Chen教授共同探讨关于儿童肿瘤疾病干预中ATC所致心脏毒性事件的临床现状、诊断、评估、随访和干预，谢谢。