慢性肾衰竭的心血管病危险因素

266071 济南军区青岛第二疗养院 何勤

虽然目前慢性肾衰竭 (chronic renal failure,CRF)治疗水平已经有了很大提高，但心血管病仍是慢性肾衰竭、终末期肾衰透析治疗或肾移植患者的首要死亡原因。心血管病常开始于肾衰早期，并在透析治疗和肾移植时加重。血液透析和腹膜透析患者中冠心病、左室肥厚和心功能衰竭的发生率分别约为40%、75%和40%。透析患者每年的心血管病死亡率为91%，经年龄、性别、种族和糖尿病校正后，其死亡率是普通人群的10～20倍。慢性肾衰竭与普通人群的心血管危险因素有共同之处，如糖尿病、高血压等，但又有与其特定的心血管危险因素有关，充分认识和纠正这些危险因素，对于延缓部分肾衰竭的进程，降低心血管病在各期肾衰中的作用有着十分重要的意义。

1 贫血

贫血是CRF患者左心室肥厚、心衰和心血管病死亡的独立危险因素。CRF、维持透析的患者，心绞痛发作并非完全由冠状动脉粥样硬化引起，部分是贫血和心肌耗氧量增大所致[1]。慢性肾衰竭初期给予抗贫血治疗是减少心脏发病率和死亡率的最佳方法。若给予重组人促红细胞生成素可部分矫正肾性贫血，改善这些病人的充血性心衰，部分逆转透析与非透析患者的左室肥厚[2]。有研究显示，对于肾移植患者，应同时给予人促红细胞生成素和铁剂，使血红蛋白(Hb)达到12 g/dL，血清铁蛋白＜500 ng/mL[3]。德国[4]正在进行一项有关非肾移植患者早期应用β-Epotin治疗贫血，降低心血管危险性的试验(CREATE试验)。这是一项公开、随机的多中心试验，旨在研究早期抗贫血治疗是否将会预防左室肥厚，减少心血管发病率。它包括两大内容：①当Hb为11～12.5 g/dL时，给予β-Epotin早期干预治疗，Hb目标值是13～15 g/dL。②Hb＜10.5 g/dL时，给予β-Epotin，使Hb达到10.5～11.5 g/dL。

近几年来，人们注意到，虽然铁剂的补充可改善预后，但是胃肠道外铁剂的补充使铁的水平过高，可引起氧化应激(oxidative stress)，导致心血管的危险性增加。目前，仍需进一步前瞻性研究铁剂补充、铁过量与心脏病的关系。

2 高同型半胱氨酸血症

高同型半胱氨酸血症是指血浆含硫的同型半胱氨酸(homocystein，Hcy)水平增高，它是心血管病的一个新的独立而重要的危险因素；又是CRF患者的共同特点，CRF是除VitB缺乏外，非遗传性高同型半胱氨酸血症的原因之一。慢性尿毒症患者常有中度的高同型半胱氨酸血症，早期即发生动脉粥样硬化，其机制可能是因为尿毒症期间，蛋氨酸-同型半胱氨酸代谢的关键酶受到抑制，从而抑制了S-腺苷甲硫氨酸的甲基转移作用。

Jungers等[5]从1989～1995年跟踪随访了93名未做透析治疗的CRF患者，发现其中心肌梗死组比未发生心血管病组Hcy明显增高 (20.7±1.6 VS 12.8±0.5 mmol/LP＜0.000 1)；CRF患者Hcy＞14 mmol/L的发生率为83%，正常对照组为30%，经logistic回归显示：Hcy是肾功能不全患者发生心血管病的独立危险因素，危险性为11.4，对各种变量进行校正后，仍具有意义。

50%～60%经肾移植肾功能稳定的患者，蛋氨酸诱发试验或空腹试验均可出现高同型半胱氨酸血症，可联合给予叶酸5 mg/d、VitB650 mg/d以及VitB120.4 mg/d而使之正常化。这比不伴肾衰的Hcy患者所用剂量要大得多，后者所需叶酸为0.5 mg/d。目前，对于叶酸和B族维生素是否能降低肾移植患者心血管病的发病率和死亡率的前瞻性研究正在进行中。慢性肾功能不全和肾移植患者检查同型半胱氨酸和对高同型半胱氨酸血症进行治疗是可行的，但仍被认为是实验性治疗[6]。

3 血脂异常综合征

CRF患者易患继发性血脂异常综合征，其中最重要的是血三酰甘油(TG)、小的低密度脂蛋白(LDL)微粒的增高和高密度脂蛋白胆固醇(HDL-CH)的降低。LDL的亚族即LDL-6或小密度LDL有较高的致动脉粥样硬化的作用，它特别易在糖尿病肾病或血液透析的治疗过程中蓄积[7]。

Lp(a)已被证实是冠心病的独立危险因素，有研究发现Lp(a)的增加可发生于轻度肾衰的儿童，虽然升高得不十分明显；Lp(a)是轻度和中度CRF儿童患者发生心血管病的独立危险因素[8]。有研究显示[9]，透析的方式可能与Lp(a)增高有关，腹膜透析患者Lp(a)高于血液透析患者，更高于正常组；腹膜透析患者中有冠心病史者Lp(a)较高，其中死于冠心病者的Lp(a)高于死于非冠心病者，心血管病是腹膜透析患者主要的死亡原因之一，故Lp(a)在腹膜透析患者的心血管事件中所起的作用日益受到关注。腹膜透析患者血Lp(a)较高的机制尚不十分清楚，可能与持续蛋白丢失引起的代偿性合成增加有关，与透析时间长短、是否合并糖尿病及其他血脂异常无关。关于Lp(a)是否是腹膜透析患者的心血管危险因素还有待于进一步深入研究。

4 高磷血症和甲状旁腺功能亢进(hyperparathyroidism,HPT)或用钙和磷代谢异常

终末期肾衰患者有明显的心血管钙化的趋势。动脉钙化使大动脉延展性减弱，削弱了其缓冲能力，这就增加了左心室的后负荷，导致左心室肥厚，冠状动脉灌注减少。在肾移植后，这种血管结构的改变以及紊乱仍存在[10]。以上这些心血管的变化可能与高磷血症和甲状旁腺亢进有关。尿毒症所特有的心血管危险因素是钙和磷代谢异常[11]。高磷血症是透析患者十分常见且严重的并发症，与以下因素有关：①肾小球滤过率(GFR)降至20 mL/min，即逐渐发生高磷血症。②磷的摄入过多。③1，25(OH)D3缺乏后肠吸收磷减少。④与是否用磷结合剂有关。⑤透析不充分。⑥严重的甲状旁腺功能亢进造成骨磷的外流。甲状旁腺功能亢进功能在CRF的早期即可发生，这主要与1，25(OH)D3水平低下有关，接近终末期肾衰时，高磷血症成为加重甲状旁腺功能亢进的重要因素。血磷和Ca×P产物升高是血液透析患者心血管病死亡的重要预测因子。引起血透患者Ca×P产物增高的原因有：①饮食中的钙的摄入。②摄入含钙的磷结合物剂。③从透析液中吸收钙。④骨骼缓冲作用异常。⑤用1，25(OH)D3治疗继发性甲状旁腺功能亢进增加了肠道对钙和磷的吸收[12]。

由于钙制剂的补充可增加心血管钙化的潜在危险，这就需要我们合理使用含钙的磷结合剂。尽量少用含钙的维生素D制剂。1，25(OH)D3治疗甲状旁腺功能亢进时，应先矫正高磷血症。有研究表明，当CRF的血磷和Ca×P分别保持在3.0 mg/dL和 55 mg2/dL2时是比较安全的。目前临床正在寻找无高钙和高磷副作用的维生素D制剂[12]。

钙在心肌细胞的收缩和舒张中同样具有重要作用。血透过程中，血浆钙离子与透析液钙的浓度直接有关。NAPPide等用3种不同浓度的透析液进行血透，发现急性诱发的高钙血会使心室舒张早期和舒张末期最大速率之比(Emax/Amax)和等容舒张期时间(IVRT)明显大于对照组，而左室收缩功能未变化，提示高钙透析液进行血液透析会损伤心脏舒张功能。

5 氧化应激[13]

氧化应激在终末期肾衰患者中的发生率较高，它是该组患者非传统的心血管危险因素。氧化应激与血管内皮调节功能异常、功能性NO缺乏以及血管壁增厚和动脉粥样硬化有着密切的关系，它常伴有advanced glycation终产物和氧化的LDL的增多。目前对这种非传统性的心血管危险因素的成因及作用未完全确定，尚无一种方法可完全逆转氧化应激，有关抗氧化应激治疗效果的评价仅限于非对照性或观察性的研究。

6 非对称性二甲基精氨酸(asymmetric dimethylarginine,ADMA)

非对称性二甲基精氨酸是内皮合成NO的内源性抑制因子，ESRD患者ADMA浓度明显增高，部分与它经过肾脏排泌有关。Boger等[14]通过对80例终末期肾衰患者ADMA、对称性二甲基精氨酸 (symmetric dimethylarginine,SDMA)和L-精氨酸(L-NMMA)浓度测定发现：血液透析患者在血透前ADMA是正常对照组的6倍 (6.0±0.5 VS 1.0±0.1 mmol/L，P＜0.05)，血浆硝酸盐浓度明显下降。伴动脉粥样硬化的血透患者其ADMA水平明显高于不伴动脉粥样硬化的血透患者 (7.39±0.70 VS 3.95±0.52 mmol/L，P＜0.05)，经血液透析后5 h，ADMA明显下降。腹膜透析组患者ADMA和硝酸盐浓度与正常对照组相似；终末期肾衰患者L-精氨酸无明显下降。这表明，ADMA易在终末期肾衰患者蓄积，腹膜透析比血液透析明显下降ADMA。ADMA可能是ESRD患者内皮功能异常和心血管病的危险因素。

7 血肌酐(serum creatinine,Scr)和微量蛋白尿(microalbuminria,MAU)

肾脏功能不全本身就是心血管病危险因素的独立预测因子。有研究发现[15]，Scr＞1.5 mg/dL的患者比低于此值的患者心血管病的危险性明显增大。另外，MAU也是心血管病危险因素，肾功能减退伴有MAU而不伴糖尿病的高血压患者，其心肌梗死的发生率明显高于不伴有MAU的同类患者。MAU甚至可能与是否伴糖尿病也无关。Mann等[16]为探明轻度肾功能不全是否会增加心血管的危险性，对980例Scr＞1.4 mg/dL的患者和8 307例Scr＜1.4 mg/dL的正常肾功能患者进行对照研究发现，肾功能不全患者比肾功能正常者心血管危险事件发生率明显增加并且心血管病的死亡率也有明显的差异(11.4%VS 6.6%)，心血管危险事件发生率随着Scr浓度的增加而增高。提示肾功能不全是独立于已知心血管危险因素的一个独立的危险因素，特别是对于伴有心血管病或糖尿病合并其他心血管病危险因素的肾功能不全患者，轻度肾功能不全即可明显增加心血管事件的危险性。

8 其他

1)慢性感染和炎症新近被认为是除贫血外，肾功能不全患者特别是透析患者潜在可以纠正的心血管危险因素[2]。而营养不良和低蛋白血症是引发终末期肾衰患者感染的主要原因，故营养不良和感染可明显增加心血管事件的发生率。新的治疗措施只有能正确解决营养不良、感染和心血管病三者之间的关系，才能降低CRF患者由此引发的高死亡率。

2)高尿酸血症亦被认为是心血管事件发生的潜在预测因子[17]。血尿酸的增高与尿酸产生过多或(和)肾脏分泌尿酸减少直接相关，与肾血流呈负相关。肾功能不全早期即可出现肾血流动力学异常，从而引起血尿酸增加。若肾小球滤过率降低，高尿酸血症会持续存在。

3)血小板异常Winker等[18]研究发现，CRF透析患者总的聚集血小板、可逆与不可逆血小板、大血小板、血小板的百分比以及每个集合血小板的数量等与正常对照组均有明显差异，而透析方式及时间与之无关，认为血小板异常是慢性透析患者心血管病危险因素之一，可预测透析患者心血管病的发生。

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