抗病毒口服液挥发油包合工艺研究

符方非，连林生，康志英，蔡春玲

（广州香雪制药股份有限公司，广东 广州 510530）

抗病毒口服液临床疗效肯定，是我公司首创的产品。处方中广藿香、石菖蒲、郁金、连翘4味药材含有的挥发油极不稳定，用羟丙基-!-环糊精（HP-!-CD）进行包合可增加其稳定性[1]。HP-!-CD不但具有优良的包络作用，且还具有水溶性高、在生物体内能提高被包络药物的释放速度和生物利用度等特点。它的安全性在国内外得到公认，并已在注射剂中得到应用[2]。笔者采用正交试验对HP-!-CD包合挥发油工艺进行了优选，现报道如下[3]。

1 仪器与试药

安捷伦6890型气相色谱仪；S21-1型恒温磁力搅拌器（上海司乐仪器有限公司）。广藿香、石菖蒲、郁金、连翘药材（购于广州健安堂药业有限公司）；羟丙基-!-环糊精（石药集团中奇药业有限公司）；其他所用的化学试剂均为分析纯。

2 方法与结果

2.1 挥发油收集

将广藿香、石菖蒲、郁金、连翘进行前处理后，加8倍量的水浸泡30min，回流提取3h，用挥发油测定器收集挥发油，得抗病毒口服液挥发油，为淡黄色液体，密度小于1。

2.2 HP-!-CD包合工艺确定

2.2.1 挥发油空白回收率测定

取抗病毒口服液挥发油精油2mL，置圆底烧瓶中，加水250mL，蒸馏3h，用挥发油测定器提取挥发油，待冷却后测定挥发油体积。空白回收率=回收的挥发油体积÷2×100％。结果见表1。

表1 挥发油空白回收率结果表

2.2.2 挥发油包合率测定

将取挥发油包合液减压干燥后，包合物用石油醚（30～60℃）洗涤除去表面残留的挥发油，挥去石油醚，得挥发油包合物，置圆底烧瓶中，加水250mL，蒸馏3h，用挥发油测定器提取挥发油，待冷却后测定挥发油体积[4]。包合率=回收的挥发油体积/加入的挥发油体积/空白回收率×100％。

2.2.3 HP-!-CD不同方式包合工艺对比

HP-!-CD包合物制备的方法有饱和水溶液法、超声法、研磨法、搅拌法、均执法等，考虑到大生产的设备及可行性，故采用研磨法、搅拌法、均质法各进行3次试验进行对比[5]。结果见表2。可见，均质工艺与搅拌工艺无明显差异，考虑到车间大生产的需要，均质工艺操作简便，从工作效率上来说，优选均质工艺；但是在整个试验过程还是用搅拌包合，因为对于小量的试验其损耗率太大。搅拌法制备HP-!-CD包合物的主要影响因素有挥发油与HP-!-CD的比例（因素A）、包合温度（因素B）、搅拌时间（因素C），HP-!-CD的用量大于挥发油量的8倍以上，包合率不再有明显增加[2]。本试验每个因素选择3个水平，进行L9（34）正交试验，以挥发油的包合率为指标，确定最佳制备工艺。结果见表3-4。

表2 不同包合工艺挥发油回收率（％）

表3 正交试验因素水平表

2.2.4 挥发油HP-!-CD包合物制备

称取适量HP-!-CD，加到250mL的锥形瓶中，往锥形瓶中加适量的水，搅拌均匀再慢慢滴加适量的挥发油，在一定的搅拌速度下进行搅拌，搅拌结束后减压干燥，包合物用石油醚（30～60℃）洗涤除去表面残留的挥发油，挥去石油醚，得挥发油包合物[6]。

2.2.5 最佳包合工艺确定及验证试验

试验结果表明，本试验所选水平条件下，各因素对包合物包合率的影响为A＞C＞B，最佳的搅拌包合工艺为A3B3C2，即羟丙基-!-环糊精与挥发油的包合比例为8∶1，50℃搅拌5h。按试验所得最佳工艺进行验证试验，结果见表5。可见，正交试验确定的最佳工艺包合率高于正交试验中的其余各次试验，该工艺为搅拌包合最合理的工艺。

表4 正交试验结果表

表5 搅拌包合最佳工艺验证试验结果

2.3 鉴别

取包合物，按挥发油包合率测定方法提取挥发油，取2mL，用环乙烷定容，作为样品溶液a（包合后的挥发油），包合前的挥发油取2mL，用环乙烷定容，为样品b，以2"L进样。结果见图1。

图1 气相色谱图

3 讨论

通过正交试验得出抗病毒口服液挥发油的HP-!-CD包合物的最佳工艺为：HP-!-CD与挥发油的包合比例为8∶1，在磁力搅拌器上，包合温度为50℃，搅拌5h，然后减压干燥即得。验证试验结果表明，该条件下挥发油的包合率高达71.27％。挥发油的GC法鉴别试验结果表明，挥发油包合前后的成分基本一致。

挥发油包合后增加了稳定性，增强了抗病毒口服液的功效[7]。本工艺已申请了国家发明专利。

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