米卡芬净与伏立康唑联合治疗侵袭性真菌感染的临床研究

张 赤,王焱林,罗 华

(1.北京大学深圳医院ICU,广东深圳,518000;2.武汉大学中南医院麻醉科ICU,湖北武汉,430000)

近年来,临床上侵袭性真菌感染(IFI)的比例逐渐增高,是移植及其他免疫缺陷患者治疗中面临的主要的问题之一。而在重症监护室(ICU)中,由于应用广谱抗生素、免疫抑制剂、静脉营养、糖皮质激素、中心静脉导管技术,以及严重创伤、胰腺炎、糖尿病、急性肾功能衰竭和多脏器功能衰竭患者的增多,侵袭性真菌感染的发病率有逐年升高的趋势[1]。随着20世纪末开始,棘白菌素类及三唑类抗真菌药物的研发成功,治疗侵袭性真菌感染的药物有了较多的选择。米卡芬净(MFG)是近年来应用于临床的一种新型抗真菌药,本文主要研究米卡芬净与伏立康唑(voriconazole)联合用药在ICU患者抗真菌治疗的临床疗效和安全性,现报道如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择

32例均为2008年6月～2009年12月在本院ICU诊断为IFI并接受米卡芬净治疗的患者。男13例,女19例,年龄22～88岁。

1.2 真菌感染诊断标准

参照美国国立变态反应与感染性疾病研究院2002年制定的IFI诊断标准[2],对IFI患者诊断为确诊、拟诊和疑似病例。同期全部联合应用广谱抗生素如碳氢酶烯类、特治星、马斯平、万古霉素、替考拉宁及大扶康等治疗5～8 d无效。排除标准:①细菌感染未得到充分治疗;②对研究药物有严重的过敏反应;③严重的肝、肾功能损害,胆红素>正常上限3倍,谷丙转氨酶或者谷草转氨酶>正常上限5倍。

1.3 治疗方法

将侵袭性真菌感染患者根据不同抗真菌治疗方法分成2组,观察组(A组,16例)采用米卡芬净(100 mg/d)静注后伏立康唑口服序贯疗法。米卡芬净溶解于1 0 0m L生理盐水中静滴,100mg/d,输注时间不少于1 h。A组为静注米卡芬净(100m g/d)疗程为2～4周,患者临床症状基本消失且体温正常5 d或连续痰或其他标本涂片阴性后3 d改伏立康唑口服序贯维持治疗,首日800mg,第 2天起400 mg,疗程 8～10周,以患者的临床症状、影像学和血、痰、中段尿及肺泡灌洗液真菌连续培养均正常等作为停药指标。

对照组(B组,16例)采用米卡芬净组静脉滴注米卡芬净(100mg/d),疗程3～8周,平均26d,停药指标同A组。

1.4 观察指标

观察2组患者的疗效和不良反应。记录治疗期间患者一般情况、基础疾病、危险因素、症状、体征变化情况,给药前及疗程结束后第1天及每周1次分别查血、尿常规,肝肾功能电解质,凝血功能及其他辅助检查如胸片、动态胸部CT、B超、心电图等。给药前查痰或其他标本真菌涂片、培养,治疗期间反复查痰或其他标本涂片至少3次,疗程结束后第1天各作痰及其他标本涂片、真菌培养,1周后复查。

1.5 疗效及安全性评估

治愈:临床症状、体征,实验室检查和真菌学检查恢复正常;显效:病情明显改善但临床症状、体征,实验室及真菌学检查一项阳性;进步:临床症状、体征略有改善,实验室及真菌学检查仍阳性;无效:临床症状、体征,实验室及真菌学检查均无改善。以治愈和明显改善计算有效率。观察并记录有无不良反应及其表现、程度、持续时间、处理过程和转归。不良反应按肯定有关、很可能有关、可能有关、可能无关及无关5级标准判断,前3者视为试验药物的不良反应,计算不良反应发生率。

安全性评价:观察患者应用米卡芬净后生命体征、输液部位皮肤反应、全身反应(如头痛、恶心、呕吐、腹泻、气喘、皮肤潮红等)情况。肾功能损害是指用药后患者血清肌酐为正常上限2倍以上;肝功能损害是指胆红素为正常上限2倍以上,谷丙转氨酶或谷草转氨酶为正常上限3倍以上。

2 结 果

2组共入选32例患者,其中A组与B组各16例。2组患者一般资料的各个方面均无显著性差异,具有可比性。在接受治疗的32例患者中,痊愈16例、显效7例,总有效率71.9%。患者体温恢复正常的中位时间为治疗后4 d(2～6 d),不良反应的总发生率为15.6%,为静脉炎1例,畏寒发热1例,谷丙转氨酶和肌酐升高1例,腹泻2例。A组患者治疗后痊愈9例、显效5例,总有效率87.5%,药物相关的不良反应发生率6.3%(1/16)。B组治疗的患者中,痊愈 5例,显效4例,治疗总有效率为56.3%,药物相关的不良反应发生率为25%(4/16)。A组不良反应率显著低于B组,有显著性差异(P<0.05)。

2组对确诊及拟诊的有效率均较高,无显著统计学意义(P>0.05)。其中确诊14例、拟诊和疑似病例18例。确诊真菌感染通过血、痰、中段尿及肺泡灌洗液检查找到或培养出真菌,包括白色念珠菌、热带念珠菌、克柔念珠菌、光滑念珠菌、曲霉菌、多种真菌混合感染。两组共14例确诊的真菌感染中,A组为6例,均为气管导管内痰培养或支气管肺泡灌洗液培养,其中热带念珠菌2例,白色念珠菌2例,曲霉菌1例,混合真菌感染1例。B组确诊8例,其中气管导管内痰培养或支气管肺泡灌洗液培养5例,为白色念珠菌2例,热带念珠菌、克柔念珠菌、光滑念珠菌各1例;血培养2例为热带念珠菌和曲霉菌各一例;导尿管中连续两次尿液培养到白色念珠菌1例。

3 讨 论

近年来随着高剂量细胞毒性治疗、骨髓移植、器官移植措施的普遍应用,侵袭性真菌感染的发病率有逐渐升高的趋势,而ICU患者由于严重的基础疾病、心血管疾病等手术、各种导管的应用与留置,以及广谱抗菌药和糖皮质激素广泛应用等,使侵袭性真菌感染的发病率进一步升高,倍受人们的关注。随着侵袭性真菌感染的发病率升高,菌种也发生了改变,白色念珠菌开始下降,克柔念珠菌、光滑念珠菌、曲霉菌感染发生率明显增加[3],不少非白念珠菌对氟康唑耐药[4]。研究表明,侵袭性真菌感染死亡率高达35%～90%[5]。IFI一旦发生,若不及时治疗,病情迅速恶化。故早期诊断、早期治疗及合理选择药物是目前面临的重要问题。对于侵袭性真菌感染临床需选择疗效确切,不良反应少且可控的抗真菌药物。

对于高度怀疑真菌感染的高危人群早期进行抗真菌经验治疗,是提高疗效,降低死亡的关键性因素。目前治疗IFI的药物主要有三唑类(如氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑)、多烯类(如两性霉素B)和棘白菌素类(如米卡芬净、卡泊芬净等)。与多烯类和三唑类抗真菌药物作用于真菌细胞膜不同,棘白菌素类药物作用于真菌细胞壁,通过非竞争性抑制细胞壁上β-(1,3)-D-葡聚糖合成酶,导致真菌细胞生长过程中细胞壁葡聚糖缺乏,渗透压失常而最终产生真菌细胞溶解。棘白菌素类药物具有较高特异性,在迅速杀灭真菌同时对机体影响较小。并与其他抗真菌药之间不存在交叉耐药性。米卡芬净是通过化学合成得到的新型棘自菌素类抗真菌药物;它对念珠菌如自念珠菌、光滑念珠菌、热代念珠菌、克柔念珠菌和近平滑念珠菌有较好的抑制活性,对于曲霉也有良好的体外抑制活性;与其它棘白菌素类抗真菌药物相似,对于新生隐球菌、镰刀菌、接合菌和白吉利毛孢子菌等无抑制活性。

由于米卡芬净抑制真菌细胞壁上β-(1,3)-D-葡聚糖合成酶,因此联合应用一种其他类抗真菌药物治疗IFI的效果受到关注。米卡芬净不经由细胞色素酶P450系统代谢,也不是肠道或组织中糖蛋白的底物,因此与唑类抗真菌药相比药物相互作用较少,由于其作用机制不同,因此无交叉耐药性;联合其他抗真菌药物治疗严重侵袭性真菌感染,可产生协同或增效作用,提高疗效,而且其不良反应发生无明显增加。有研究表明,对于血液系统恶性肿瘤或造血干细胞移植患者,应用伏立康唑加米卡芬净联合治疗,可明显提高患者生存率。

伏立康唑是三唑类的抗真菌药,属第2代合成的氟康唑衍生物,其作用机制是特异性抑制真菌中由细胞色素P450介导的14-β-固醇去甲基化,从而抑制麦角甾醇的生物合成,具有广谱抗真菌作用,对于念珠菌(包括氟康唑耐药的克柔念珠菌和光滑念珠菌)、新生隐球菌、和白吉利毛孢子菌都有良好的抑制活性作用;对一些霉菌如曲霉、尖端塞多孢子菌、镰刀菌、皮炎芽生菌和荚膜组织胞浆菌都有抑制作用。并且对耐伊曲康唑和耐两性霉素B的曲霉属真菌也有体外活性[6]。口服伏立康唑后2 h内达到血浆峰值,组织分布广泛,甚至可以分布至中枢神经系统;平均清除半衰期为6 h,其生物利用度可以达到90%。伏立康唑的输入相关性反应和肾脏毒性很少。而米卡芬净能增强伏立康唑的抗真菌活性,与它抑制细胞壁的合成而增加了伏立康唑的通透性有关[7]。由于米卡芬净可使细胞壁通透性增加,有利于唑类抗真菌药物穿过细胞壁而作用于细胞膜,因而在与其他类抗真菌药物合用时,能起到很好的协同作用。

本资料显示,对于IFI患者的治疗,两组的有效率均较高,但米卡芬净静注后伏立康唑口服疗法组比B组单独使用米卡芬净完整疗程治疗组有更好的有效率,前者的抗真菌治疗总有效率为87.5%。两组总有效率有显著性差异(P<0.05)。前者治疗费用也更经济。安全性评价显示:口服伏立康唑耐受性较好,几乎没有因不良反应而停药的报告[8],其治疗IFI是安全的。16例患者经米卡芬净静脉注射再用伏立康唑口服治疗侵袭性真菌感染的药物相关不良反应发生率仅6.3%,显示该治疗方案对IFI患者的预后及生存率可能更有益。米卡芬净静脉注射再用伏立康唑口服治疗组不良反应显著低于B组,因此,作者认为,在临床进展快、死亡率高的IFI患者治疗中,米卡芬净静注后伏立康唑口服序贯疗法是一线治疗IFI的较好方案之一。

本研究结果显示两种方案对侵袭性真菌感染的患者均有效。米卡芬净静脉注射后伏立康唑口服序贯治疗疗法比单独米卡芬净完整疗程疗法更具有疗效优势,真菌感染抗菌谱更广,安全性好,不良反应低,降低了患者长期使用米卡芬净的费用,缩短在 ICU的治疗时间及总住院时间。为IFI患者,特别是ICU中肝肾功能不全、各种药物大量应用的IFI患者提供了一个较好的治疗方案。值得进一步研究。

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