肾上腺髓质素与妇产科疾病的关系探讨

张春梅 邓李蓉 陈 涛

1.湖北省宜昌市中心医院妇产科；2.三峡大学医学院，湖北 宜昌 443002

肾上腺髓质素（adrenomedullin，ADM）是1993年日本学者Kitaura等从人的嗜铬细胞瘤中分离得到的血管活性多肽，在妇产科领域研究中发现ADM及其受体ADMR在正常妇女垂体后叶、卵巢、子宫中均有表达，ADM对子宫内膜的生长、子宫平滑肌的收缩、卵巢颗粒细胞分化、卵子的成熟和释放等具有重要的调节作用，与妇科肿瘤、病理妊娠、子宫内膜异位症、不孕症等关系密切。本文就ADM在妇产科领域方面的研究进展作一综述。

1 ADM的结构与系统分布

人ADM由52个氨基酸残基组成的，分子内的二硫键分别连接第16位和第21位上两个半胱氨酸，形成了一个二硫键组成的环状结构。ADM的氨基酸序列与降钙素基因相关肽（CGRP）和胰淀粉样肽（amylin）具有轻度同源性，它们可能同属一个肽类家族。ADM在人和啮齿类动物体内多种组织器官都有表达，研究表明ADM在正常肾上腺髓质、心血管系统、呼吸道、肾等组织中有不同程度的表达，在生殖系统中如子宫内膜、卵巢卵泡和黄体等有ADM的表达；在胎儿附属物中如羊膜、绒毛膜、胎盘小叶及脐动脉、脐静脉也有ADM的表达。

2 ADM与妇产科疾病

2.1 ADM与妇科肿瘤

ADM在正常卵巢组织恶变过程中发挥了重要作用，是反映卵巢癌恶性程度和侵袭性的重要指标。李明群等研究显示，上皮性卵巢癌组织与正常卵巢及良性卵巢肿瘤组织中的ADM表达存在显著性差异，提示ADM可能参与上皮性卵巢癌的发生发展，并进一步研究提示ADM与卵巢肿瘤的增殖活性有关，它参与了卵巢组织的恶变过程，与卵巢肿瘤的恶化及患者不良预后明显相关。张颐等探讨ADM及ADM受体阻断剂（ADM22-52）对人卵巢癌细胞株CAOV3蛋白激酶B（PKB）活性的影响，研究发现，随着ADM浓度的增加，CAOV3细胞p-PKB活性随之升高，呈剂量依赖关系；ADM受体阻断剂ADM22-52抑制了CAOV3细胞内p-PKB的活性，也呈剂量依赖效应。提示ADM可能通过PKB信号传导途径而发挥其促增殖作用，而ADM22-52可有效阻滞此传导途径。此研究揭示了ADM及PKB在卵巢癌中的正调节作用，为通过阻断ADM及PKB途径治疗卵巢癌提供了实验依据，也为卵巢癌的生物学治疗提供新的思路。

研究报道ADM通过单独刺激血管生成或通过刺激血管生成及肿瘤细胞生长而表现为致瘤活性。在子宫内膜癌中，ADM的表达与病理分级及淋巴结有无转移密切相关。袁捷等发现在宫颈癌中，FIGO分期I期、盆腔淋巴结转移阳性的患者，ADM阳性率明显增高（P＜0.01），组织学分级中，分化越低，ADM阳性表达也越高（P＜0.01），在采用CD34作为标记物进行微血管密度（MVD）的检测中发现ADM的表达强弱与MVD的变化成正相关，提示ADM可能与宫颈癌的生长密切相关，可能与ADM刺激了恶性肿瘤中微血管的增生，加重了肿瘤细胞的恶性程度，促进了肿瘤细胞的大量增殖，并有利于肿瘤局部浸润和转移。另有研究发现，在浸润性宫颈鳞癌癌细胞的细胞质中ADMmRNA大量表达，而在早期浸润癌中，在癌细胞周围的基底细胞中ADMmRNA的表达也明显高于在癌细胞中的表达，表明ADM在癌细胞浸润的启动和生长中可能起一定作用。

由此可知，ADM在多种妇科肿瘤中发挥着重要作用。因而阻断ADM作用途径有可能成为治疗肿瘤的一个新靶点。

2.2 ADM与病理妊娠

ADM不仅在妊娠生理状态下调节基础血管的张力，维持正常循环，而且在妊娠高血压综合征（妊高征）、胎儿宫内发育迟缓等有血流动力学紊乱的疾病中发挥着重要的作用。大多数研究报道，妊高征时血浆ADM水平升高。陈敏秀等[11]采用放射免疫分析法测定非孕妇女（30例）、妊娠高血压疾病妇女（50例）、正常晚孕妇女（30例）血浆中肾上腺髓质素的含量；放射免疫分析法测定后两组胎盘组织提取液中ADM的含量。结果显示，正常未孕妇女血浆中有一定的ADM，但与正常晚孕者，妊娠高血压疾病妇女相比含量甚微，证实了ADM可能作为一种代偿机制参与了妊娠高血压疾病的发生。

王长娟等研究发现，在妊娠同一阶段，羊水中ADM浓度高于脐静脉血，脐静脉血中ADM浓度高于母血，差异有显著性；而且母血、脐血、羊水中ADM浓度变化没有明显相关性。提示羊水、脐血中ADM来源于母血的可能性很小，可能来源于不同的组织。

2.3 ADM与子宫内膜异位症

子宫内膜异位症（Ems）是育龄妇女的常见病，多发病。近年来研究发现，在人类子宫肌层、子宫内膜中均分布有ADM及其特异性结合位点。体外、体内的人类子宫内膜上均有ADM免疫反应物质的存在，受体降钙素受体相关受体（CRLR）和RAMR共同表达在相同的细胞上，ADMmRNA也出现在子宫各种类型的细胞上，可诱导出子宫内膜细胞cAMP的生成。李世红、冯利霞等研究发现，ADM在Ems病人在位和异位内膜组织的表达明显高于正常子宫内膜。这些结果均提示ADM可能是人类子宫内膜细胞的自分泌生长因子，参与了内膜血管的增生，导致Ems病人子宫内膜本身具有可种植性和播散性。

2.4 ADM与不孕症

子宫内膜发育、孕卵着床以及子宫胎盘血液供应的建立和维持，是妊娠的开始。ADM作为一种血管生成因子和自分泌因子，通过cGMP或者cAMP途径，在子宫内膜细胞生成、分化及凋亡过程中发挥着重要的作用。ADM/CRLR是正常子宫内膜细胞生长的调节因子，在滋养叶细胞侵蚀、着床过程中发挥重要的作用。哈春芳等[16]通过免疫组化法、实时荧光定量PCR等方法研究不孕妇女子宫内膜中ADM及其相关受体CRLR表达的变化，探讨ADM与不明原因不孕的相关关系。结果发现，ADM及其受体CRLR在正常子宫内膜的生成、修复中发挥着重要作用；在原因不明的不孕组中，虽然ADM在基因水平处于高表达，但其对内膜中血管生成作用受抑制，可能导致内膜中的血管密度降低而影响窗口期孕卵的着床和发育，从而造成患者的不孕原因之一。因此，ADM/CRLR对子宫种植窗口期内膜的调控作用，将为不明原因不孕患者的诊断和临床诊疗提供一定的依据。

3 展望与小结

综上所述，ADM在妇产科领域的研究越来越受到关注，它参与多种女性生殖系统恶性肿瘤的发生、发展，可促进肿瘤的生长，因此用抗ADM抗体治疗肿瘤日益成为研究热点，对其进行深入的研究有可能为女性生殖系统恶性肿瘤的诊断和治疗提供新的靶点，其中尤以阻断ADM的旁分泌途径而受到广泛关注。有文献报道[17]，妇科肿瘤患者中除了肿瘤组织可高表达ADM外，在早期的血浆中ADM也呈高水平表达，因而检测患者血浆中的ADM水平，可能作为筛选高危患者、早期诊断提供可能；而对检测晚期患者血清中ADM水平也为判断复发、评估预后等提供参考。由于其与妇科肿瘤复发与预后有着明显的相关性，因而有望将其作为妇科肿瘤复发和预后的指标。

ADM日渐成为妇产科领域中干预性治疗的一个重要的生物靶点，与妇科肿瘤、病理妊娠、子宫内膜异位症、不孕症等关系密切，通过对ADM作用途径的研究，可以构想出许多干预策略应用于临床研究中，对评估预后、选择诊疗方案等有一定的参考价值。

[1]李明群，刘少扬，江大琼.ADM在上皮性卵巢癌组织中的表达及其临床意义[J].实用癌症杂志，2006，7（21）：373.

[2]袁捷，田雪红，靳钰.ADM和MVD在宫颈病变中的表达及意义[J].中国妇幼保健，2007，22（30）.

[3]王丽，张家文.子宫内膜癌保留卵巢功能的治疗对患者预后的影响[J].中国医药导报，2007，4（35）：26－28.

[4]孙乃英，孙明强，戴淑玲，等.C-erbB-2、ER、PR在子宫内膜癌中的表达及其临床意义.