依那普利对高血压患者的降压疗效与血管紧张素转换酶基因多态性的关系

李 健 潘小进 占伊扬 崔爱红 丁国华 徐时平 姚成俊

(东台市人民医院心内科，江苏 东台 224200)

依那普利对高血压患者的降压疗效与血管紧张素转换酶基因多态性的关系

李 健 潘小进 占伊扬 崔爱红 丁国华 徐时平 姚成俊

(东台市人民医院心内科，江苏 东台 224200)

高血压;血管紧张素转换酶;基因多态性;依那普利;治疗反应

临床发现原发性高血压(EH)患者使用不同的抗高血压药物反应不同，但原因尚不十分清楚。本研究通过观察不同血管紧张素转化酶(ACE)基因插入/缺失(I/D)基因型的EH患者对依那普利治疗的反应，探讨ACE基因型与依那普利降压效果的关系。

1 材料与方法

1.1 病例选择 在江苏省东台市某社区进行心血管病危险因素调查发现高血压患者共87例，其中，男55例，女32例，年龄38～67〔平均(48±9.9)〕岁。符合《2003WHO/ISH高血压治疗指南》诊断标准。经病史，体格检查，心电图，超声心动图，肝功能，肾功能检查等排除继发性高血压，心衰，肝肾功能不全，糖尿病，脑血管疾病。

1.2 研究方法 所有入选患者实验前均停用其他降压药物1 w以上，并测非同日血压2次，每次测3遍，取平均值为基础血压。采用依那普利5 mg，2次/d为初始剂量，每周固定时间随访，测坐位血压3次，取平均值。治疗2 w后如未达显效则依那普利加至10 mg 2次/d，总疗程4 w。

1.3 ACEVD基因多态性的检测 取外周静脉血3 m l乙二胺四乙酸(EDTA)-K2抗凝，常规酚-氯仿法提取外周血基因组DNA，-20℃冷冻备用，PCR法检测ACE I/D基因多态性。参照相关文献设计两对引物〔1〕，引物 1，5'-CTGCAGACCACTCCCATCCTTTCT-3';引 物 2，5'-GATGTGGCCATCACATTCGTAGAT-3'。上述引物由上海细胞生物所赛尔医学生物工程公司合成。Tag酶购自上海Promega公司。反应条件:94℃预变性 3 min，然后 94℃变性 60 s，58℃退火 60 s，72℃延伸 60 s;共循环30次，终末延伸72℃ 5 min。运用PE2400DNA合成仪扩增。PCR产物经2%琼脂糖电泳，仅有478 bp扩增带为纯合插入型(II型)，仅有191 bp扩增带为纯合缺失型(DD型)，具有478和191 bp两条扩增带为杂合型(ID型)。根据上述结果将病例分为三组，即II组、ID组和DD组。见表1。

1.4 疗效评定标准 显效:舒张压(DBP)下降＞10 mmHg，并降至正常或下降20 mmHg以上;有效:DBP下降未达10 mmHg但已降至正常或下降10～19 mmHg;无效:血压下降未达上述标准。

1.5 统计学处理 应用SPSS13.0统计软件，数据以±s表示，组间比较采用χ2检验。

表1 三组患者临床资料比较

2 结果

对三组年龄、性别构成进行比较，差异无统计学意义。用药前三组平均收缩压(SBP)分别为II组(156.5±11.3)mmHg，ID组(155.9±11.4)mmHg，DD 组(155.6±10.9)mmHg;三组平均 DBP分别为 II组(95.3±9.2)mmHg，ID组(95.6±9.3)mmHg，DD组(94.9±9.1)mmHg，三组间基础血压差异无统计学意义。治疗4 w后三组SBP和DBP均有明显下降，与用药前均有显著差异。DD组与II组相比血压下降更为明显(均P＜0.05)。按卫生部“药物临床研究指导原则”的抗高血压药物疗效标准进行分析，II组显效8例，有效14例，总有效率68.75%，ID组显效7例，有效9例，总有效率76.19%;DD组显效23例，有效6例，总有效率85.29%。三组疗效进行比较差异显著(P＜0.05)。

3 讨论

ACE基因定位于17号染色体，人类ACE基因的第16内含子由于存在或缺失一个287 bp的DNA片段而呈现I/D多态性，即DD，II型和ID型。这种多态性能显著影响血浆ACE水平，其中DD型最高，ID型次之，II型最低，DD型可达II型的2倍〔2〕。其原因可能是DD型失去287 bp的片段，可能就失去了对ACE分泌的调控，使血浆ACE的水平增高，导致血浆AngⅡ增高，从而导致血管收缩，血压升高。

本实验结果说明可能ACE I/D基因多态性DD型患者中，循环和组织中的肾素-血管紧张素-转换酶系统较为活跃，ACE抑制剂可以充分发挥其降压作用，而II基因型患者循环和组织中的肾素-血管紧张素-转换酶系统活性相对较低，故对ACE抑制剂敏感性下降。Dieguez等〔3〕研究发现具有DD基因型正常人及高血压患者血管紧张素II-I型(AT1)受体的基因表达较高，ID组次之，而II型较低。给予ACE抑制剂治疗后，DD型患者AT1受体基因表达明显减少，而II型减少不明显，同时发现在长期用ACE抑制剂治疗有效的高血压人群中DD型占72%，而用钙拮抗剂的患者II型占58%。说明ACE抑制剂不但通过影响ACE活性及缓激肽水平影响血压而且通过抑制AT1受体的表达降低血压，尤其在DD型及ID型病人更是如此。

综上所述，不同ACE I/D基因型的高血压患者，对ACE抑制剂的治疗反应不同。临床开展高血压患者ACE抑制剂基因型的检查，对高血压患者ACEI抑制剂类药物的选择可能具有指导意义和参考价值。因本文病例较少，尚需进一步扩大病例数和进行长期观察。

1 Yang M，Qiu Cc，Xu Q，et al.Association of angiotensin converting enzyme gene I/D polymorphism with type 2 diabetesmellitus〔J〕.Biomed Environ Sci，2006;19(4):323-7.

2 Schelleman H，Klungel OH.van Duijn CM，et al.Insertion/deletion polymorphism of the ACE gene and adherence to ACE inhibitors〔J〕.Br J Clin Pharmacol，2005;59(4):483-5.

3 Dieguez JL，Aranda P，Ruiz M，et al.Angiotensin converting enzyme geno types and angiotensin receptors，response to therapy〔J〕.Hypertension，1996;28(1):98-103.

R544.1

A

1005-9202(2011)12-2304-02

盐城市科委资助课题(No.YK2006169)

李 健(1964-)，男，主任医师，主要从事临床心血管疾病的诊治工作。

〔2010-05-24收稿 2010-09-08修回〕

(编辑 袁左鸣/张 慧)