串联质谱在新生儿遗传代谢性疾病筛查中的应用

王洪允,江 骥,胡 蓓

(中国医学科学院,北京协和医院临床药理中心,北京 100730)

串联质谱在新生儿遗传代谢性疾病筛查中的应用

王洪允,江 骥,胡 蓓

(中国医学科学院,北京协和医院临床药理中心,北京 100730)

遗传代谢性疾病是一类由于单基因缺陷而引起代谢途径阻断的疾病。许多遗传代谢性疾病对新生儿危害极大,因此是新生儿筛查的主要内容。串联质谱用于新生儿筛查是自 Guthrie将细菌抑制法用于苯丙酮尿症筛查以来,新生儿筛查史上最重要的技术革新。近年来,串联质谱已成为新生儿遗传代谢性疾病筛查中最具发展潜力的“朝阳”技术。本文介绍串联质谱在新生儿遗传代谢性疾病筛查中的技术优势、应用原理和筛查疾病种类,并分析该技术在此领域中的发展趋势。

串联质谱;遗传代谢性疾病;新生儿筛查

遗传代谢性疾病(inherited metabolic diseases,IMD)是指由于基因突变引起酶缺陷、细胞膜功能异常或受体缺陷,从而导致机体生化代谢紊乱,造成中间或旁路代谢产物蓄积或终末代谢产物缺乏而引起一系列临床症状的一组疾病[1],迄今发现的疾病已经超过1 000种[2]。虽然IMD单一病种发病率较低,每种疾病均属少见病或罕见病,但因病种繁多,综合患病率并不低。IMD的临床表现复杂多样,随年龄、性别不同而有差异,危害极大。有些疾病在新生儿早期,例如出生后数小时或几天内即会发病,部分疾病却可能在幼儿期、儿童期、青少年期甚至成年期发病。由此造成的后果是:一方面,临床诊断十分困难;另一方面,如果不及早发现并治疗,疾病可对新生儿造成不可逆转的严重损害,如智力低下、终身残疾,甚至死亡。因此,对 IMD应致力于早期诊断和及时治疗,从而避免或减轻疾病的危害。自20世纪60年代 Guthrie等[3]首先采用细菌抑制法筛查苯丙酮尿症(PKU)以来,世界各主要国家均已在不同程度上开展了新生儿遗传代谢性疾病的筛查工作。目前,我国主要筛查的项目是先天性甲状腺功能低下和苯丙酮尿症[4]。然而,在很长时间内,传统的IMD筛查方法(如 Guthrie细菌抑制法、放射免疫分析法、酶联免疫吸附实验等)都属于“一种实验检测一种疾病”,费用高、周期长,不适用于多种疾病的群体筛查。期间,虽然 GC/MS、HPLC等方法的应用在一定程度上解决了这一技术难题,但仍无法满足大规模IMD疾病筛查的要求。

自1990年Millington等[5]首次将串联质谱用于新生儿筛查以来,在20年的时间里,串联质谱已经发展成为IMD筛查中最理想的分析技术。串联质谱是一种高灵敏度、高特异性的快速分析技术,可以同时测定生物样品中多种目标代谢物,通过一次实验即可筛查出包括氨基酸、有机酸代谢紊乱、脂肪酸氧化缺陷在内的多种遗传代谢性疾病,真正实现了从“一种实验检测一种疾病”到“一种实验检测多种疾病”的转变,并且能够使假阳性和假阴性的发生率大大降低。目前,欧、美、澳洲、新加坡及中国台湾地区都已经普及串联质谱新生儿疾病筛查方案。本文将回顾近年来串联质谱在IMD筛查中的研究结果,综述串联质谱在氨基酸、有机酸和脂肪酸氧化缺陷等疾病筛查中的应用原理和技术路线,并分析该技术在IMD筛查中的发展趋势。

1 串联质谱在新生儿 IMD筛查中的技术路线

1.1 样品准备

新生儿IMD筛查中最常用的样品是血液。血样采集是新生儿疾病筛查流程中最重要的技术环节之一,采血质量直接影响实验结果。干血滴滤纸片法(dry blood spot,DBS)是目前最成熟的血样采集方法,即由经过培训的医护人员用采血针刺新生儿足跟后,以滤纸片收集血滴并进行干燥处理。在此过程中,首先需要考虑的问题是采样时间。目前,普遍认为新生儿血样采集的最佳时间应为出生后48～72 h。如果使用48 h以前的血样,由于许多代谢标志物在体内的含量还没有达到一定水平,由此会增加假阴性率的发生[6]。血样采集后,应该立即置于合适的储存或运输环境中。例如,血中蛋氨酸在室温条件保存一周后几乎完全从样品中消失;乙酰肉毒碱也存在一定程度的降解情况[7]。此外,在应用DBS采集血样时,滤纸的类型、如何用滤纸收集血滴以及血片是否干燥也会影响血样采集的质量。

经典的干血片样品处理方法是Millngton等[5]提出的,即将滤纸片打孔后取出,加入甲醇溶解的内标,用甲醇提取,提取液以氮气完全挥干后加入盐酸-正丁醇试剂,在加热条件下密闭反应以生成丁酯衍生物,再以氮气吹至完全挥干,最后用V(乙腈)∶V(水)=1∶1复溶。需要指出的是,衍生化过程可能会导致某些代谢物或内标的降解,如谷氨酰胺脱氨基转化为谷氨酸[7]。因此,在研究中应该根据实际情况对反应温度、时间和试剂种类进行优化。

1.2 内标的选择

稳定同位素内标是进行串联质谱分析时最理想的内标,如2H、13C或15N标记-目标代谢物。标记位置应定在目标分子较稳定的区域,同时也应避免同位素内标之间的相互干扰。例如,在酪氨酸分析中,使用13C6-酪氨酸为内标比以2H4-酪氨酸更为稳定,因为后者由于氘的置换作用会导致样品中酪氨酸含量被高估;又例如,由于乙酰肉毒碱在溶液或样品制备过程中会发生水解,因此标记位置不应是N-甲基,而应在碳链骨架上[8]。

1.3 串联质谱分析

质谱是根据样品离子的质量电荷比来进行定性和定量研究的一种分析技术。串联质谱是将2个以上的质谱串联在一起形成的多级质谱,如四极杆-四极杆质谱、磁质谱-四极杆质谱、四极杆-飞行时间质谱等。这些质谱是由2个以上的质谱在空间上实现串联,故又可称为空间串联质谱。而离子阱、傅里叶回旋共振等质谱由于工作原理的特殊性,不需要与其他质量分析器串联,自身即可进行质谱-质谱操作,因此对应的被称为时间序列串联质谱。其中,由2个四极杆质量分析器经1个碰撞室串联而成的串联四极杆质谱是在IMD筛查中最常用的质谱仪。串联四极杆质谱在测定样品时,样品首先在离子源中被离子化,随即通过第一级质谱(MS1)选择一定质荷比的离子使其进入碰撞室,与室内的碰撞气(常用的气体为 He、Ar、N2、CH4等)进行碰撞诱导裂解产生碎片离子,再由第二级质谱(MS2)根据质荷比对碎片离子进行选择分析。

串联质谱有4种主要的扫描方式:子离子扫描、母离子扫描、中性丢失扫描和多反应离子监测,IMD筛查常采用后3种扫描方式。在进行母离子扫描时,MS2选择特征碎片离子,MS1线性扫描并获得所有能够产生这一碎片离子的母离子;在进行中性丢失扫描时,MS1和MS2同时进行线性扫描,但始终保持恒定的质量差(Δm),最终获得可以产生该中性碎片(Δm)的所有离子;在进行多反应离子监测时,MS1和MS2选择性检测特定母-子离子对。以串联质谱进行IMD筛查时,可以采用单一功能扫描,也可以将几种扫描方式结合使用。例如,中性丢失扫描(Δm=102 u)可用于筛查部分酸性和中性氨基酸;母离子扫描(碎片离子m/z85)用于筛查酰基肉毒碱。但如果需要同时对氨基酸代谢紊乱和脂肪酸氧化缺陷进行筛查时,较理想的分析方式是将中性丢失扫描、母离子扫描与多反应离子监测整合使用,即从多渠道获得质谱数据以保证筛查结果的准确性。

1.4 方法考核

串联质谱技术的特点是大大降低了筛查诊断的假阴性和假阳性,这得益于串联质谱在特异性和灵敏度等方面的技术优势,而方法学考核是确保这些技术优势能够应用于实际工作的有效途径。基于疾病筛查的特殊性进行方法建立和考核时,不妨从以下两方面加以考虑:1)分析方法考核。重点考察方法的特异性、重复性、精密度和准确度。2)方法验证。方法建立并通过考核后,可取一定数量已知结果的阳性和阴性样本,编盲后以串联质谱方法进行分析,然后开盲验证串联质谱筛查结果。此外,还可以通过实验室之间的比对考核以验证筛查的准确性。

1.5 串联质谱结果处理

借助于质谱仪的数据处理软件,获得的串联质谱数据可以是目标代谢物的绝对浓度,也可以是代谢物与内标或几种关联代谢物之间的离子峰丰度比。问题的关键是如何将代谢物的测定数据转换成有意义的临床结果,因为数据处理方法对结果分析有很大影响。例如,在中链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症(MCAD)中,由于代谢酶的缺乏,患者血中 C8-酰基肉毒碱异常升高,然而若仅依据C8-酰基肉毒碱浓度进行筛查,结果的准确性明显劣于C8-酰基肉毒碱/C0-游离肉毒碱或C8-/C2-酰基肉毒碱的比值[9-10];又例如,在苯丙酮尿症(phenylketonuria,PKU)中,由于患者体内苯丙酸羟化酶的缺乏,苯丙氨酸(Phe)不能正常代谢为酪氨酸(Tyr),随着时间的推移,苯丙氨酸不断蓄积,而酪氨酸持续减少(饮食中的摄入不足以维持其水平),因此,与 Phe浓度相比,采用 Phe/Tyr比值作为筛查指标会更加灵敏,减少假阴性率[11]。此外,在分析串联质谱数据时,还应该考虑到体内某些代谢物的异常变化可能源于不同疾病,例如,血中 Phe和 C8-酰基肉毒碱的异常升高除了PKU和MCAD所致外,还可见于丙酸血症和甲基丙二酸尿症中。因此,在分析串联质谱数据时,必须结合临床症状以及其他检验结果,并注意排除其他疾病的干扰,以保证筛查结果的准确性。

2 串联质谱在IMD筛查中的应用

IMD是一类以功能障碍为主要表现的遗传性缺陷疾病,它涉及氨基酸、有机酸、脂肪酸、尿素循环、碳水化合物、类固醇、维生素等多种物质的代谢异常,可导致多个系统受损。根据美国医学遗传科学院(The American College of Medical Genetics,ACMG)颁布的新生儿筛查指南[12],在54种需要筛查的 IMD疾病中,有38种可以采用串联质谱方法分析,其中18种属于首要筛查项目,20种属于次级筛查项目,分别列于表1和表2[13]。所涉及的IMD疾病种类包括氨基酸代谢紊乱,有机酸症,脂肪酸氧化缺陷(酰基肉毒碱缺乏)和尿素循环缺陷等。

表1 在ACMG新生儿筛查指南中,能够应用串联质谱分析的首要筛查项目Table 1 Core disorders in ACMGguideline which could be screened via tandem mass spectrometry

表2 在ACMG新生儿筛查指南中,能够应用串联质谱分析的次级筛查项目Table 2 Secondary disorders in ACMGguideline which could be screened via tandem mass spectrometry

2.1 氨基酸代谢紊乱

新生儿的氨基酸代谢异常多数是由于氨基酸代谢途径中某些关键酶的缺乏导致相应的氨基酸不能进行代谢,体内浓度出现异常。例如,PKU是比较常见的氨基酸代谢异常疾病,病因在于患者肝内缺乏苯丙氨酸羟化酶,使苯丙氨酸不能正常代谢为酪氨酸,因此,大量的苯丙氨酸及苯丙酮酸蓄积于体内,对中枢神经系统造成损害,严重时会导致新生儿智力发育迟滞。PKU是我国新生儿筛查中的必检项目。

目前,根据ACMG的新生儿筛查指导原则,串联质谱可以筛查的氨基酸类代谢疾病有苯丙酮尿症、枫糖尿症、酪氨酸血症I型和II型、同型半胱氨酸尿症等10种[12-13]。经典的筛查方法需要对样品进行衍生化,目的在于提高离子化效率和产生特定碎片离子。最常用的衍生化方法是以正丁醇在酸性条件下与氨基酸的羧基发生反应,形成丁基酯衍生物。在串联质谱碰撞诱导解离作用下,多数α-酸性、中性氨基酸产生102 u(丁基甲酯)的中性碎片丢失,少数氨基酸产生56 u(甘氨酸)和161 u(精氨酸)中性碎片丢失。此外,部分侧链含有碱性基团的氨基酸(如赖氨酸、鸟氨酸、精氨酸、谷氨酰胺和天门冬酰胺等)能够产生119 u中性丢失[14]。根据这些质谱信息,可以采用中性丢失扫描或/和多反应离子监测,建立半定量或绝对定量的串联质谱分析方法进行氨基酸类代谢疾病的筛查。

2.2 脂肪酸氧化缺陷

脂肪酸在线粒体内的β氧化是人体能量的主要来源。长链脂肪酸首先在细胞质中活化成长链脂酰CoA,然后以肉毒碱作为载体(形成酰基肉毒碱)进入线粒体;进入线粒体后,随即释放出游离肉毒碱和长链脂酰CoA;后者在线粒体的各种酶作用下,经脱氢、加水、再脱氢和硫解4个步骤逐步分解为中链和短链脂酰CoA,依次进入β氧化的下一个循环。因此,以上各步骤中任何一种酶的缺乏都会导致脂肪酸氧化缺陷,而体内游离肉毒碱和各对应酰基肉毒碱的浓度变化可以反应脂肪酸代谢的状况。串联质谱对此类疾病的筛查是通过测定体内游离肉毒碱和各酰基肉毒碱的浓度来判定是否存在代谢异常。

串联质谱测定肉毒碱时可采用与分析氨基酸一样的衍生化方法,但因其结构与氨基酸不同,各种肉毒碱经碰撞诱导解离后产生的是85 u特征碎片离子。因此,可以采用母离子扫描或/和多反应离子监测,建立半定量或绝对定量的串联质谱分析方法进行筛查。目前,串联质谱方法已经成为脂肪酸氧化缺陷筛查中最可靠的分析方法,应用于长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏、中链酰基辅酶A脱氢酶缺乏、短链酰基辅酶A脱氢酶缺乏、极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏、肉碱棕榈油酰合成酶缺乏等多种疾病的筛查。本实验室采用液相色谱-串联质谱技术建立了微量血标本中游离肉毒碱及多种酰基肉毒碱半定量及定量分析方法,该方法以C7-和C11-酰基肉毒碱为内标,母离子扫描(碎片离子85 u)和选择离子监测分别对游离肉毒碱、C2-、C4-、C5-、C10-和C12-酰基肉毒碱进行半定量和绝对定量,可以用于新生儿筛查[15]。在美国,法定进行新生儿氨基酸、游离肉毒碱和酰基肉毒碱代谢缺陷的筛查,为此,美国 FDA在2004年正式颁布了串联质谱法在新生儿筛查中应用的专门指导原则[16]。

2.3 有机酸代谢性疾病

有机酸是氨基酸、脂肪、糖中间代谢过程中所产生的羧酸,有机酸血(尿)症是由于某种酶的缺陷导致相关羧酸及其代谢产物的蓄积而引发的遗传代谢性疾病。由于部分有机酸代谢途径比较类似,具有相同的代谢标志物,因此给筛查诊断带来了挑战。例如,丙酸尿症(propionic academia,PA)表现在新生儿体内C3-酰基肉毒碱浓度异常高,即游离肉毒碱浓度在出生后几天内迅速降低。因此,串联质谱筛查PA的关键在于对C3-酰基肉毒碱和游离,C2-、C16-酰基肉毒碱快速而准确的测定。甲基丙二酸尿症(methylmalonicaciduria,NMA)是另一种比较常见的有机酸类疾病,靶点同样是C3-酰基肉毒碱以及游离,C2-、C16-酰基肉毒碱。因此,尽管 PA中C3-酰基肉毒碱浓度值要高于NMA,但由于个体间的高变异,仅依据C3-酰基肉毒碱浓度值很难区分这两种疾病。Chase等[16]对所在实验室近10年的数据进行分析,通过尝试不同代谢物比值和C3-酰基肉毒碱的临界值,认为在C3-酰基肉毒碱浓度的基础上,结合C3/C2比值可以更有效的进行PA和NMA筛查[17]。

2.4 溶酶体贮积症

溶酶体是一种细胞器,其内部含有60多种酸性水解酶,可降解各种生物大分子,如核酸、蛋白质、脂质、粘多糖及糖原等。当溶酶体酶出现缺陷时,就会导致特定生物大分子不能正常降解而在溶酶体中贮积,从而使得溶酶体发生肿胀,细胞变得臃肿失常,细胞功能受到严重影响,最终导致一系列疾病,统称为溶酶体贮积症(lysosomal storage disorders,LSDs)。溶酶体酶缺陷的直接原因是编码酶的基因发生突变,故大多数LSDs为常染色体隐性遗传。

虽然每一种LSDs均较少见,但作为一组疾病而言,其患病率在活产婴儿中达l/7 700,在美洲、欧洲及澳洲,LSDs发生率约为新生婴儿的1/5 000～1/8 000,美国每年约有500～800名LSDs患儿出生,给社会造成极大负担。迄今我国尚无LSDs确切患病率的统计学资料,但儿科诊断的LSDs日益增多。基于贮积物的复杂性及其组织分布与聚积速度的不同,LSDs既可导致多种器官系统的病变,也可仅局限于神经系统,并且自出生至成年期均可发病。目前,LSDs的诊断主要通过测定溶酶体酶活性及鉴定特殊贮积产物。国外已有将串联质谱应用于溶酶体贮积症的筛查,诊断以及治疗监测[18],在诊断速度、样品用量、灵敏性和特异性上均比传统的酶学测定有了很大的提高。

3 串联质谱在新生儿 IMD筛查中的发展趋势

自Millington将串联质谱技术引入新生儿IMD筛查领域以来,液相色谱-串联质谱(LCMS/MS)成为IMD筛查中最成熟的质谱技术。LC-MS/MS以色谱实现分离,串联质谱进行检测,具有分离和结构解析同步完成的特点,能快速定量和定性分析复杂生物基质中多种痕量组分。在IMD疾病筛查中,LC-MS/MS的“标准”设置是LC-ESI-串联四极杆质谱。近年来,随着超高效液相色谱(UPLC)和大气压光离子电离(APPI)等多种新技术的不断出现,LC-MS/MS在分离能力、检测灵敏度及适用范围方面得以进一步改善。可以预见,在今后的研究中,基于串联质谱技术的疾病筛查谱一定会得以扩展。事实上,虽然ACMG仅列出38种可以采用串联质谱进行筛查的代谢性疾病,但从分析的角度,目前至少有超过80种疾病可以归入这种技术的筛查体系[13]。那么,采用串联质谱技术进行疾病筛查需要满足哪些条件呢?我们认为这首先取决于以下两个标准:1)特异性。与常规的免疫等方法相比,对于目标疾病,串联质谱是否能够表现出更好的特异性。2)工作效率和检测费用。对于多种疾病的代谢标志物,串联质谱方法是否能够成功实现从“一种实验检测一种疾病”到“一种实验检测多种疾病”的转变,从而提高筛查效率、降低筛查费用。根据这两个基本原则,考虑到近年来串联质谱技术的迅速发展,对于那些与遗传代谢性疾病有关的诸多小分子化合物,如维生素D和B12、类固醇(17-OHP、雄甾烯二酮、皮质醇)、激素等,以及部分多肽类标志物,LCMS/MS必将成为筛查的核心技术。

尽管串联质谱具有较多优势,但并不能完全否定和取代传统的筛查方法。此外,串联质谱在IMD中的应用还有以下困扰:1)质谱仪价格昂贵;2)医疗单位缺少熟练掌握串联质谱技术的专业人员;3)医生对串联质谱技术的怀疑和不支持;4)质谱数据不能合理转化为临床诊断结果;5)不同国家和地区,以及不同种族之间代谢标志物参考值的标准化。

随着人们对各种遗传代谢性疾病机理认识的加深,以及串联质谱技术的日益成熟,将会有更多的疾病可以通过串联质谱进行分析筛查。

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Application of Tandem Mass Spectrometry to Newborn Screening for Inherited Metabolic Diseases

WAN G Hong-yun,J IANGJi,HU Pei
(Clinical Pharmacology Research Center,Peking Union Medical College Hospital,Chinese Academy of Medical Science,Beijing100730,China)

Inherited metabolic diseases are a group of metabolic disorders caused by singe gene defect.Many of these diseases carry serious clinical consequences to neonate or infant and therefore are a major part of newborn screening.The application of tandem mass spectrometry is the most important renovation in the field besides the application of bacterial inhibition assay to the screening of phenylketonuria by Guthrie.Recently,tandem mass spectrometry has revolutionized the field with rapid progress in technology.This paper reviews the advantages,fundamentals and screening diseases of tandem mass spectrometry.Future of this technology in newborn screening for inherited metabolic diseases is also predicted.

tandem mass spectrometry;inherited metabolic diseases;newborn screening

O 657.63

A

1004-2997(2011)01-0024-07

2010-11-19;

2011-01-15

王洪允(1975～),男(满族),辽宁人,博士,助理研究员,临床药理学专业。E-mail:wanghongyunpharm@yahoo.com

胡 蓓(1956～),女(汉族),四川人,教授,博士生导师,临床药理学专业。E-mail:pei.hu.pumc@gmail.com