唑来膦酸对牙周组织影响的研究进展*

张文怡 张 健

牙周组织即牙周软组织和牙周硬组织的主要功能是将牙齿或牙种植体牢固地附于牙槽骨内，并保持口腔粘膜的完整性，对于牙齿或牙种植体行使正常功能具有十分重要的意义，只要其中之一发生病变，都可直接影响到牙齿或牙种植体功能的发挥。口腔牙种植修复技术已在临床广泛应用，种植体的长期稳定，不仅依靠骨结合，而且受种植体周围软组织愈合的影响。为提高牙种植的骨结合成功率，目前许多影响骨代谢的药物被应用到种植义齿修复的研究中。双膦酸盐类是研究最全面、疗效最确切、应用面最广的药物之一。第三代双膦酸盐类药物中的唑来膦酸(zoledronic acid，ZOL)由于具有较强的抑制骨吸收和潜在性的促进骨形成作用引起学者的广泛关注，但是它在促进种植体骨结合的同时是否会影响种植体周围软组织的变化及其血供，也应该视为种植体修复成功与否的关键之一。本文将近年来唑来膦酸对牙周骨组织及软组织的影响作一综述。

1.唑来膦酸对骨组织的影响

唑来膦酸是第三代双膦酸盐(bisphosphonates，BPs)药物，为含氮类双膦酸盐，具有对骨矿化基质的高度亲和力。ZOL是高效骨吸收抑制剂，主要作用于破骨细胞，一方面表现为直接的凋亡效应，另一方面抑制破骨细胞的分化与成熟，在抑制骨吸收的同时，可诱导骨髓间充质细胞向成骨细胞分化，并提高成骨细胞增殖活性，增加胶原合成，对骨矿化、骨转换无明显毒性，其这种作用也被体内研究所证实，具有潜在性促进骨形成的作用[1,2]。

1.1 唑来膦酸对骨组织影响的可能机制

随着对骨保护素(osteoprotegerin，OPG)/核因子-κB受体活化因子配体(receptor activator of nuclear factor-κB1igand，RANKL)/核因子 -κB受体活化因子(receptor activator of nuclear factor-κB，RANK)研究的深入，OPG/RANKL/RANK系统是近年来发现的在破骨细胞分化过程中的一个重要信号传导通路，主要内容是成骨细胞及骨髓基质细胞表达RANKL，与破骨细胞前体细胞或破骨细胞表面上的RANK结合后，促进破骨细胞的分化及骨吸收活性。成骨细胞及骨髓基质细胞分泌表达OPG与RANKL竞争性结合，阻止RANKL与RANK之间的结合，从而抑制破骨细胞的分化与成熟。体内诸多激素和因子通过影响OPG或RANKL的表达来影响骨代谢过程。一般认为，含氮类双膦酸盐抑制骨吸收的靶点为破骨细胞，至少存在以下两条作用途径：①直接作用于成熟破骨细胞，抑制细胞内甲羟戊酸通路相关酶，降低破骨细胞活性以诱导破骨细胞凋亡；②通过调控成骨细胞源性的破骨细胞调节因子OPG/RANKL而间接抑制破骨细胞成熟与功能。但第二条作用途径目前尚有争议，Greiner等[3]认为复合在种植体的聚乳酸(poly(D，L-lactide)，PDLLA)涂层上10μM浓度的ZOL对共培养的人成骨细胞和破骨细胞具有最大的促进OPG分泌的作用，而sRANKL的分泌明显降低，Sheng等[4]研究结果显示ZOL能连续有效地抑制OPG基因敲除鼠的骨吸收，提示ZOL在体内的抗骨吸收作用并非依赖OPG途径，对破骨细胞的直接抑制可能是其抗骨吸收的主要途径。这些观点的不一致被认为是细胞种族的特异性和细胞的类型不同。以上两条途径在ZOL抗骨吸收过中的重要性和意义如何尚不明确，有待进一步研究。

1.2 双膦酸盐相关性颌骨骨坏死

随着双膦酸盐药物的广泛应用，双膦酸盐相关性颌骨骨坏死(bisphosphonate-relatedosteonecrosis of thejaw,BRONJ)逐渐受到关注。2003年Marx[5]首先报道了长期服用唑来膦酸的患者出现下颌骨坏死的病例，自此，收集临床资料得出结果发现临床上静脉输入含氮BPs治疗骨质疏松症或癌的骨转移长达三年以上的患者再经过口腔外科拔牙或种植牙手术后容易出现颌骨坏死，而口服BPs治疗不是种植的禁忌症，不影响或极少影响种植体的骨结合[6]。BRONJ多发生于50岁以上患者，无明显性别倾向，下颌骨比上颌骨发生率高[7]，种植晚期失败比早期失败的多[8]，分析可能与血供、口腔卫生及种植体远期负荷有关。临床上BRONJ的确切机制尚不清楚，多数学者[9]认为破骨细胞功能障碍、微血管栓塞、坏死和细菌感染是其发生的主要机制。BPs可能通过不同机理影响骨血管。其一，双膦酸盐抑制内皮细胞功能，增加凋亡，从而减少血管形成[10]。其二，双膦酸盐有显著减少血管内皮生长 因 子(Vascularendothelial growth factor，VEGF)的作用，因此具有潜在的抗血管形成的作用[11,12]。其三，颌骨尤其是下颌骨，骨皮质相对较多，其终动脉血流也比较微弱并且不规则，容易形成血管内血栓而导致局部缺血，上颌骨因含有丰富的生理血供结构不容易发生感染。另外，与龋齿、牙周疾病等相关的口腔细菌很容易侵犯到颌骨，有研究[13]显示ZOL还可以影响口腔内的细菌行为，ZOL可以提高从正常个体口腔中取得的变形链球菌对羟基磷灰石的吸附力，并促进细菌的繁殖，会增加口腔内细菌感染的几率。这些最终是否会影响到BRONJ发生，还有待进一步研究。

目前，BRONJ多因药物的全身长期应用而引起，临床上尚无BPs的局部应用，在动物体内BPs(如ZOL)复合于种植体上短期局部应用实验研究中暂时没有发现会造成颌骨坏死，实验结果显示ZOL均促进种植体的骨结合[14,15]。

2.唑来膦酸对软组织及血管的影响

近年来，有报道ZOL对于成纤维细胞具有抑制作用[16]。也有试图从ZOL对于口腔内软组织的影响角度出发，解释造成颌骨坏死的原因，对软组织进行了许多研究，例如Agis[17]等在体外实验中发现较高浓度游离的ZOL对于牙龈和牙周韧带中的成纤维细胞有细胞毒性。Scheper等[18]研究发现从骨组织上游离出的ZOL可以直接快速的作用于口腔粘膜上皮细胞，开始时引发细胞凋亡。此外，血管化在骨组织及软组织的愈合过程中起着非常重要的作用，Vieillard等[19]研究在大鼠颅盖骨膜成骨愈合过程中，短期内静脉输入高剂量的ZOL，观察其对浅表血管的影响，结果显示鼠颅盖骨组织表面血管密度明显降低，主要影响的是小直径的血管(5-10μm)密度和血管网的长度，其机制仍需进一步研究。Ziebart等[20]在体外培养血管内皮细胞以及内皮祖细胞时发现，ZOL会导致较高的细胞凋亡速率，减少细胞的数量。上述报道均针对双磷酸盐性颌骨骨坏死而进行的高浓度ZOL的研究，但ZOL在动物实验中的局部应用与全身用药(静脉或口服给药)相比显示出了极大的优势。因此明确适合浓度的ZOL持续局部应用后对牙周软组织的影响，对于临床更好的利用双膦酸盐类药物，减少并发症，提高种植体成功率具有重要的意义。

3.小结

总之，在各种牙齿缺失的修复治疗的方法中，种植牙修复治疗是主要手段之一，种植牙的治疗效果会受到多种因素影响，种植体周围骨组织及软组织的良好愈合对于提高种植的成功率至关重要，是目前种植体义齿修复的研究热点，ZOL对牙种植体的骨结合具有一定的促进作用，试验研究已取得了一定效果，但高浓度的ZOL对软组织及血管具有一定毒副作用，选择适合浓度的ZOL或其它干预方法以提高种植体的成功率，还有待进一步研究。

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