他克莫司血药浓度影响因素的研究进展

何 霞 ，童荣生 ，2，肖开春 ，罗 军

(1.泸州医学院药学院，四川 泸州 646000;2.四川省医学科学院·四川省人民医院，四川 成都 610072;3.西南交通大学生命科学院，四川 成都 610031)

他克莫司(tacrolimus)又名FK506，是从链霉素属(streptomyces tsukubaensis)分离提取的23元环大环内酯类免疫抑制剂。FK506可抑制T细胞的活化以及T辅助细胞依赖型B细胞的增殖，可抑制白细胞介素2(IL-2)、白细胞介素3(IL-3)及γ干扰素等淋巴因子的生成与IL-2受体的表达[1]，现已作为基础免疫抑制剂广泛用于器官移植后抗排异反应。FK506治疗窗很窄、生物利用度低、个体差异大，在服用相同剂量的药物时，血药浓度差异大。稳态的血药浓度对于保证器官移植术的疗效和移植患者的存活率极其重要。归纳总结影响FK506血药浓度的因素，可为临床合理用药、个体化给药提供有益的信息和证据。国内外文献显示，FK506的血药浓度受到诸多因素的影响，笔者从3个方面进行了综述。

1 基因多态性

基因多态性对FK506血药浓度的影响从药代动力学的吸收、分布、代谢、排泄4个环节实现。FK506主要经细胞色素P450(CYP3A)酶代谢，吸收过程受CYP3A4和CYP3A5、多药耐药基因1(MDR1)的编码产物P糖蛋白(P-gp)调节，转运主要与P-gp有关[2]。P-gp和CYP3A具有协同和相互调节作用，P-gp延长药物在肠细胞内的滞留时间，增加药物与CYP3A酶接触时间，增加药物的代谢消除作用，降低生物利用度。CYP3A5，CYP3A4，P-pg的基因表现高度多态性，不同的基因型对FK506的药代动力学和药效学具有重要影响。

基因多态性是影响FK506血药浓度先决的和基本的因素，也是不能人为改变的重要因素。现分别叙述CYP3A5，CYP3A4，MDR1基因多态性对FK506血药浓度的影响。

CYP3A5 基因多态性:在中国人中，CYP3A5＊1/＊1 型、＊1/＊3 型、＊3/＊3型占人群的比例分别约 5%，36%，59%。Katsakiori等[3]用聚合酶链反应-限制性内切片段多态性(PCR-RFLP)的方法研究显示，在服用相同剂量的FK506时，携带＊1等位基因患者的血药浓度明显低于携带＊3等位基因的患者。侯明明等[4]用PCR-RFLP方法检测129例肾移植患者的基因型，结果移植术后1个月内，不表达CYP3A5(＊3/＊3型)患者的FK506血药浓度显著高于表达CYP3A5(＊1/＊1 型和＊1/＊3 型)患者。王明丽等[5]用基质辅酶激光解吸电离飞行时间质谱技术对60例肾移植稳定期患者的CYP3A5＊3基因型进行检测，结果FK506浓度/(剂量×体表面积)比值高低依次为＊1/＊1 组 ＜＊1/＊3 组 ＜＊3/＊3 组，＊3/＊3 组是＊1/＊1组的6.07倍，差异均具有统计学意义(P＜0.05)。国内外的研究者用不同的研究方法在器官移植术后不同的时间段内对不同种族移植者进行研究，发现CYP3A5基因多态性和FK506的血药浓度具有显著的相关性，即欲获得相同稳定靶浓度，CYP3A5＊1型比CYP3A5＊3型需要的剂量大。

CYP3A4基因多态性:中国人CYP3A4基因变异率非常低(0.5%～2%)，但只要有突变存在的可能，FK506的血药浓度就会受到影响。在有条件的情况下，为确保移植患者维持稳态血药谷浓度，在设计给药方案时，应将该因素考虑在内。侯明明等[6]检测129例肾移植患者的CYP3A4＊18B基因型，比较了肾移植术后3个月内排除其他基因型间的显著差异，发现＊18B/＊18B和＊1/＊18B型患者的血药浓度/剂量(C/D)值显著低于＊1/＊1型患者。

MDR1基因多态性:P-gp的编码基因MDR1具有多个多态性位点，肠道P-gp的表达具有个体差异。P-gp是一种三磷酸腺苷(ATP)依赖的细胞转运蛋白，能将细胞内或脂质双层内的药物和毒物泵出细胞外，减少药物的吸收和增加药物的排泄。FK506既是P-gp的底物，又是抑制剂，MDR1基因多态性可通过改变P-gp的活性而影响FK506的药代动力学参数。抑制P-gp常导致底物药物的清除率减少，生物利用度增加，血药浓度升高;反之亦然。方洁等[7]使用荧光偏振免疫分析法(AxSYM)测定42例肝移植患者在术后第1周和第1个月时FK506的血药浓度，使用等位基因特异扩增法(ASA-PCR)对患者进行MDR1基因分型，结果在C1236T型中CC型患者的 C/D小于CT型和TT型患者的 C/D，且差异有统计学意义(P＜0.05)，在C3435T和G2677T/A中不同基因型之间 C/D的差异无统计学意义(P＞0.05)。侯明明等[8]用PCRRFLP法对129例肾移植患者进行研究，得到MDR1 C3435T基因多态性与肾移植患者FK506的 C/D值、急性排斥反应、不良反应间无显著相关性。国外的研究表明，肾移植受者中发现MDR1 C3435T和G2677T等位基因与FK506血药浓度高低具有相关性[9]。理论上，MDR1基因多态性与FK506血药浓度具有显著相关性。国内外的研究者用不同的方法研究MDR1基因多态性是否影响移植受者FK506的血药浓度，得到了不同的结论。是由于种族差异对于药物代谢的影响大小不同，还是由于实验设计、统计等原因，尚需更多的研究证实。

2 病理生理状态

移植患者术后服用免疫抑制剂是终身的，移植术后常合并其他疾病以及病理生理状态的变化，导致FK506的药代动力学参数发生改变，影响血药浓度。张鑫等[10]发现，在同一基因型中，个体间的FK506血药浓度仍然存在巨大的差异，且同一患者在不同的生理病理状态下服用FK506后，血药浓度变化很大。这说明除基因多态性外还有很多因素，包括机体的病理生理状态，以及年龄、性别、体重、身高、血清肌酐、肝功能、肾功能等生理因素也是影响FK506血药浓度的因素。陈艳梅等[11]研究发现，红细胞压积、血红蛋白浓度、红细胞计数、血浆总蛋白与FK506的药时曲线下面积(AUC)负相关，故上述指标高者应适当增加服药剂量;达峰时间(tmax)与血浆总胆红素正相关，血浆半衰期(t1/2)与丙氨酸氨基转移酶、天门冬酸氨基转移酶、谷氨酰转肽酶、乳酸脱氢酶正相关，上述指标偏高时应适当减少服药剂量。

滕立臣等[12]观察了肾移植术后出现腹泻的27例患者，发现腹泻是引起FK506血药浓度升高的重要病理性因素。腹泻致小肠上皮细胞破坏，特别是绒毛顶部的细胞，导致CYP3A的表达与活性降低或被破坏，使得FK506的代谢酶减少，能被吸收的药物增加;同时，腹泻破坏该部位的P-gp及其功能，增加FK506的血药浓度。

3 器官移植患者联合用药

FK506主要通过肝脏和胃肠的转运蛋白和CYP3A的代谢与分解[13]，代谢产物主要通过胆汁和粪便排出[14]。对CYP3A酶具有抑制或诱导作用的药物和能够影响FK506肠道吸收的药物，以及与血浆蛋白具有高度亲和力的药物均有可能影响FK506的血药浓度。FK506口服后主要在空肠和回肠吸收，空肠和回肠的生理pH均偏高，抗酸药碳酸氢钠和氧化镁等可抑制其吸收[1]。食物也能使FK506的吸收率和吸收程度下降，故须空腹服用或餐前1 h、餐后2 h服用。

1)对CYP3A酶系统有影响的药物

当药物是某个CYP酶的底物时，同时认为它也是这种CYP酶的抑制剂;反之，CYP酶的抑制剂不一定是其底物。FK506既是CYP3A4和CYP3A5酶的底物[13]，又是强效的药酶抑制剂。能抑制CYP3A酶的药物都能抑制FK506的代谢，提高生物利用度，升高血药浓度。对CYP3A酶具有诱导作用的药物，能增加FK506的代谢，降低血药浓度，增加代谢产物的浓度和不良反应。熟悉CYP3A酶的抑制剂、诱导剂，有助于预测联合用药时FK506血药浓度的升降，为准确及时地调整FK506的剂量作出正确判断。

(1)抗真菌药

使用免疫抑制剂，常导致患者免疫力低下，易同时或单独并发真菌、细菌、病毒感染，故抗真菌药是移植术后的常用药物。能抑制CYP3A4的抗真菌药物有伊曲康唑、酮康唑、氟康唑、咪康唑、克霉唑。张弋等[15]通过研究40例器官移植术后FK506联合使用氟康唑的患者情况，证实氟康唑能升高FK506的血药浓度，尤其是静脉用氟康唑时FK506的谷浓度升高22倍，口服氟康唑时升高1.9

该类药物中非洛地平、尼卡地平、硝苯地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平、氨氯地平、维拉帕米、地尔硫都是CYP3A的底物，联合使用FK506时能升高FK506的血药浓度。龚丽娴[21]报道了2例地尔硫致FK506血药浓度升高的案例。国外报道地尔硫和维拉帕米在治疗移植术后的高血压和心律失常时，能升高FK506的血药浓度[22]。黄赤兵等[23]的研究证实，地尔硫不仅能提高FK506的效能，节约器官移植术后抗排异反应的经济费用，还能保护肾功能。倍。日本研究者报道[16]，同种异体造血干细胞移植患者联合使用伏立康唑，能明显升高FK506的血药浓度。德国研究者报道[17]，伊曲康唑和氟康唑都能升高FK506的血药浓度。美国研究者发现[18]，伊曲康唑能升高FK506的血药浓度，最大可升高83%。由此可见，不同国家、不同种族的移植受者在联合应用上述抗真菌药时，FK506的血药浓度都升高，说明药物间的相互作用不分种族和基因型，但基因型对药物相互作用的影响程度需要进一步的研究。移植患者在术后联合使用该类药物，应适当减少FK506的剂量。

(2)质子泵抑制剂

质子泵抑制剂和FK506都是CYP3A4的底物[19]。哪种质子泵抑制剂对FK506血药浓度的影响更小，不良反应相对更低，更有利于移植患者维持稳态血药浓度，是值得关注的问题。国外报道，应用奥美拉唑比应用雷尼替丁和雷贝拉唑能更明显升高FK506的血药浓度。Hosohata等[20]报道，肝移植患者术后使用雷贝拉唑对FK506的血药浓度没有影响。可见，需要用质子泵抑制剂的移植患者，雷贝拉唑可比较安全地替代奥美拉唑[19]。因此，器官移植患者在选择药物时，不仅要分析药物疗效和不良反应，还考虑药物对FK506血药浓度的影响。

(3)钙离子通道阻滞药

(4)抗菌药物

克拉霉素、克林霉素、红霉素都是CYP3A4的底物，联合使用FK506时都能升高FK506的血药浓度。其中红霉素是CYP3A4不可逆抑制剂，较大剂量使用后即使停用，也需要经过一定的时间，待机体CYP3A4酶的活性恢复，FK506的血药浓度才能降至正常范围。已证实，红霉素能与CYP3A4形成稳定的中间代谢复合物，从而使酶失活，导致FK506的血药浓度升高。甲硝唑能轻度抑制CYP3A4和P-gp，增加FK506的生物利用度，升高血药浓度。利福平是CYP3A4和P-gp的诱导剂，可诱导FK506被肝脏和肠道的相关酶代谢，使其消除增加，降低血药浓度和生物利用度。

(5)抗病毒药

蛋白酶抑制剂能抑制由P450代谢的其他药物的代谢，其中抑制活性最强的为利托那韦。非核苷逆转录酶抑制剂奈韦拉平可诱导肝CYP3A酶，因此应避免与FK506合用。齐多夫定、拉米夫定、茚地那韦相对安全，但仍需要定期检测血药浓度。

2)植物药

植物药是我国的传统药物，应用极其广泛。为确保移植患者安全合理地使用植物药，在此归纳能影响FK506血药浓度的植物药。五味子甲素(五酯胶囊的主要成分)、西柚汁(葡萄柚汁)、黄连素(盐酸小檗碱)能升高FK506的血药浓度;联苯双酯、贯叶连翘具有肝药酶诱导作用，可降低FK506的血药浓度[24]。将柚汁所含黄酮类化合物柚皮苷能竞争抑制CYP3A4活性[25]。顾健等[26]将西柚汁和FK506联合使用，提高了FK506稳态谷浓度，可以达到节约抗排异药物费用的目的。然而，刘志军等[25]认为，西柚汁的质量不可控，每个患者的CYP3A4和P-gp的活性有很大的个体差异，用西柚汁提高FK506血药浓度的实际操作风险较大，不可取。Wen等[27]研究发现，雷公藤能升高 CYP3A5＊/＊1，CYP3A5＊1/＊3，CYP3A5＊3/＊3 3种基因型移植患者FK506的血药浓度。因此在临床医生的指导下，选用不良反应轻、疗效稳定的植物药和FK506联合使用，可达到提高FK506稳态血药浓度的目的，以节约移植患者的医疗成本，也是目前研究的方向之一。

综上所述，掌握影响FK506血药浓度的诸多因素，可以改变以前根据治疗药物监测结果调整FK506剂量的用药习惯。首先应根据基因测定结果判断移植患者的代谢类型，综合考虑移植患者的病理生理特点，结合FK506的药代动力学参数，确定初始给药剂量，真正做到个体化给药。这样不仅能有效控制器官移植后排异反应的发生，还能减少药物的肝肾毒性和不良反应，节约医疗成本，保证抗排异反应的同时降低感染风险，从而提高器官移植患者的生存率和生活质量。

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