依据时辰药理指导临床合理用药

文海棠，陈淑婷，汤异玲

(中国人民解放军广州军区广州总医院药学部，广东 广州 510010)

依据时辰药理指导临床合理用药

文海棠，陈淑婷，汤异玲

(中国人民解放军广州军区广州总医院药学部，广东 广州 510010)

目的论述人体生物节律与时辰药理学的关系，运用时辰药理学为临床选择最佳用药时间提供参考。方法从时间、药代动力学、药效学及给药系统等方面分析临床用药的时间和方案。结果与结论 根据药物特点及人体生物节律，合理运用时辰药理学，选择最佳服药时间，可以提高药物疗效、减少毒副作用。使临床用药更加有效、安全、经济、合理。

时辰药理;昼夜节律;合理用药;用药时间

时辰药理是研究与时间相关的机体对药物的反应，包括药理效应与毒性、药物代谢动力学和生物利用度等随时间发生变化的规律。时辰药理学研究发现，各种生物的生命活动都具有时间节律性[1]。对人体来说，不论处在正常或病理状态下的生理指标，包括基础代谢、体温变化、血糖含量、激素分泌等都呈节律性波动，如昼夜节律、月节律或年节律等。药物在体内的过程与人体的生理节律存在一定的关系，与时辰给药息息相关，因此临床用药不仅要考虑剂量，还要合理安排给药时间，以提高药物疗效，减少毒副作用。

1 各种药物的应用

1.1 糖皮质激素类药物

在生理状况下，皮质激素分泌呈昼夜节律性，即每日上午6～8点为分泌最高峰，随后逐渐下降，午夜12点分泌最低。每日上午7～8点给药，可产生两个有利影响:给予外源性皮质激素时，正值生理分泌高峰，对肾上腺皮质功能影响较小;外源性激素药峰时间与内分泌高峰时间重叠，产生药效协同作用，可以减轻对丘脑－脑垂体－肾上腺皮质系统的反馈抑制，不良反应小。美国Angel等[2－3]分别从不同角度试验，证明皮质激素按每日剂量分别于8点和15点用药(午前1次占全天量的2/3～3/4)的方案优于1次/d用药。

1.2 口服营养药

人参、鹿茸制剂、蜂乳以及其他一些对胃肠刺激小的滋补药宜空腹服用，达到小肠部位时不受食物影响，吸收快，疗效显著[4]。

1.3 抗组胺药

7点时人体免疫系统功能最强，对病毒或易致过敏药物的侵袭的抵抗力最强;抗组胺药对免疫系统的抑制作用与此对应，凌晨时作用减弱。以赛庚啶为例，如19点用药，其对变态反应的抑制作用仅持续6～8 h，但7点给药则可持续15～17 h。因此赛庚啶合理的用药方法应该是早晨服药，并可在间隔较长时间后，到临睡前再服用第2次药。马来酸氯苯那敏、盐酸苯海拉明、特非那定、氯雷他定等其他抗组胺药也以早上服用疗效最佳[5]。但需要注意抗组胺药的嗜睡副作用，驾驶员、高空作业人员还是在睡前服用为宜。

1.4 抗贫血药

铁剂的吸收有明显的昼夜节律，在其他条件相同的情况下，于19点服用比7点服用吸收率可增加1.2倍，有效浓度维持时间延长3倍[5]。而铁盐对胃肠道有刺激，且必须在胃酸作用下才易吸收，因此晚饭后30 min给药最佳。

1.5 抗消化性溃疡药

人体胃酸分泌也呈一定的规律，从中午开始缓慢上升，至20点急剧升高，22点达到高峰。这是因为夜间睡眠时迷走神经兴奋，胃酸的分泌昼少夜多，夜间对形成胃溃疡的影响远大于白天[6]。故H2受体拮抗剂如西米替丁、法莫替丁、雷尼替丁等最佳给药时间是睡前;中和胃酸药如氢氧化铝、碳酸氢钠等在胃酸分泌的高峰期即饭后1～2 h给予，可有效中和胃酸，延缓胃排空，具有更多的缓冲作用，而睡前服用可中和夜间胃酸分泌高峰。

1.6 抗精神疾病药

1.7 抗高血压药

人体的血压在每天24 h有一定变动规律，大多呈“两峰一谷”的长柄“勺型”状态波动，即9～11点、16～18点最高，18点之后开始下降，至次日3点最低。故高血压患者最好能在血压自然升高的2个高峰前30 min用药，使药物作用达峰时间正好与血压自然波动的两个高峰期吻合，从而产生最好的降压作用。如尼群地平、卡托普利，以清晨1次顿服2片为好，下午若仍有血压高峰，可在15点左右加服1片;引达帕胺、氨氯地平等以9～10点或14～16点服药为宜;以美托洛尔为代表的长半衰期降压药物，一般应7～8点给药。近年来随着对高血压监测手段的提高，发现高血压患者正常的昼夜节律消失(夜间血压不降低即“非勺型”)而引起靶器官的损害更严重，仅白天给药控制不了夜间的血压，故应考虑非勺型高血压的特点，调整给药时间，在午后或睡前服药，不仅能平稳降压，而且能改变血压的昼夜节律，对机体也起到有效的保护作用[6]。

1.8 他汀类调脂药

辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀等通过抑制羟甲戊二酰辅酶A(HMG－CoA)还原酶而阻碍肝内胆固醇合成，同时还增强肝细胞膜低密度脂蛋白受体的表达，从而降低血清胆固醇及低密度脂蛋白胆固醇水平，起到调血脂作用。由于胆固醇主要在夜间合成，故除阿托伐他汀可于每天任何时候给予而不须考虑进餐影响，洛伐他汀应进餐时服用外，其余他汀类药物宜在傍晚或睡前服用[7]。

1.9 抗心绞痛药

心绞痛发作的昼夜节律在6～12点，而心绞痛治疗药物的疗效也存在昼夜节律性。三硝酸盐药物在午前使用可明显扩张冠状动脉，单硝酸盐和二硝酸盐类药物在6～12点对患者的心电图ST段具有最有利影响，用药后5～6 h药效达高峰，故清晨用药最理想[8]。β受体阻滞剂如心得安，8点或12点服用，可大大减少患者的心搏数，抑制心脏病发作。

1.10 强心苷类药

心力衰竭患者对洋地黄、地高辛、西地兰等强心苷类药物的敏感性在4点最高，其疗效比其他时间高出约40倍[9]。此时用药可减少剂量，但同样能起到应有的作用。地高辛在8～10点服用，血药浓度低，但生物利用度和效应最大，下午14～16点给药，则血药浓度高而生物利用度低。暴风雪和气压低时，人体对强心苷的敏感性显著增强，这种情况下用药剂量应减少，否则容易发生中毒。

1.11 抗菌药物

氨基苷类抗生素对大鼠的肾毒性以20点给药最大，其毒性白天低、晚上高，与血药浓度密切相关，因此，可将白天剂量增加，晚上剂量减少[10]。青霉素皮肤过敏试验阳性反应率在7～11点最低，23点最高，故深夜做青霉素类肤皮试敏试验过敏反应比白天强烈，故此类药物尽可能在白天使用，安全性高;半合成青霉素10点服用，血药浓度比晚上高2倍，抗菌作用最强。红霉素20时给药达峰值需要时间最短，疗效最高。抗结核菌物异烟肼、利福平、乙胺丁醇等以清晨餐前1次顿服疗效最好。

1.12 解热镇痛抗风湿类药物

吲哚美辛是非甾体抗炎药，抗炎机理是抑制前列腺素的合成。前列腺素合成酶的活性在晚间最高，因此7点服药其血峰浓度比其他时间高20%，而在19点服用则低20%。风湿、类风湿患者常服吲哚美辛，不良反应较大。为使患者容易接受，早晨剂量宜小，晚上剂量宜大。阿司匹林在早晨服用，生物利用度较晚上服用要大，如6点服用时体内消除速率慢，半衰期长，药效高。水杨酸钠的尿排泄有明显昼夜差异，7点服药后所排泄时间最长，而19点则排泄时间最短，排泄速率最快，药物在体内存留的时间最短[11]。

1.13 平喘药

哮喘发作也有昼夜节律，一般常发生于零点前后，此时血液中肾上腺素水平和环磷酸腺苷/环磷酸鸟苷比值偏低，乙酰胆碱和组胺水平增高，因此气道阻力增大，可诱发哮喘。而在同一时间，内源性皮质激素分泌亦处于低谷。故沙丁胺醇等β2受体激动剂以临睡前服用效果为佳，临睡前若服用足量的特布他林可有效控制哮喘发作。若在7点服用氨茶碱，则血药浓度最高，半衰期最长，生物利用度最高，故氨茶碱于清晨服用效果最佳，毒性最低[5]。

1.14 降糖药

糖尿病患者的血糖、尿糖都有一定的昼夜节律，在4点时对胰岛素最敏感，此时给予低剂量胰岛素可获得满意效果，但实际上几乎没有人凌晨用药。由于患者致糖因子的昼夜节律在清晨有一峰值，引起血糖及尿糖也有一峰值(即黎明现象)，机体对胰岛素的敏感性增强程度更大，因此，清晨用药剂量应增加而不是减少。糖尿病患者进餐后血糖达峰值，为控制餐后高血糖，需在餐前30 min服用的降糖药有格列齐特、格列吡嗪等。每天服用1次的降糖药如格列美脲、罗格列酮等，则宜在早餐前30 min服用。非磺酰脲类促胰岛素分泌药如瑞格列奈，口服后30～60 min达血药峰值，使进餐开始15 min内胰岛素分泌明显增加，应在主餐时服用。α－糖苷酶抑制剂如阿卡波糖可抑制双糖转化为单糖，从而减慢葡萄糖的生成速度并延缓葡萄糖的吸收，需与第一口主食一起咀嚼服用[12]。

1.15 利尿药

氢氯噻嗪宜在7点服用，不良反应最少;呋噻米于10点服用，作用最强[13]。

1.16 抗肿瘤药

肿瘤细胞生长繁殖与正常细胞具有不同的生物节律，一般肿瘤细胞在上午生长最旺盛，而正常细胞在下午生长最快。因此，在正常细胞不作快速分裂时进行化疗，可使正常细胞受损率最低，而肿瘤细胞杀伤率最高[6]。长春新碱是儿童中常见的肾母细胞瘤的一线化疗药物，6点用药时半衰期及血药浓度均显著高于其他时段，而凌晨用药最低;急性淋巴细胞白血病化疗使用的阿糖胞苷，其毒性有明显的昼夜节律性，8点和11点机体敏感性最低，毒性最小，此时可使用最大剂量，而20～23点机体敏感性最大，毒性也最大，宜用最小剂量;阿霉素6点给予毒性最小，肿瘤抑制率、完全缓解率和治愈率均比当日内其他时间给药效果好;卡铂在8～16点给药安全性最高，副作用也最低;而在非霍奇金淋巴肿瘤的治疗中，甲氨蝶呤夜间使用效果最好，不良反应也最少，这是利用了正常骨髓细胞在白天活动夜间休息，而淋巴肿瘤细胞则夜间增殖白天休息的生理规律[14]。鉴于肿瘤细胞的增殖还具有周期性，其中又有M期、G1期、S期及G2期之分，各期对抗肿瘤药的敏感性存在明显的差异。可将两种抗肿瘤药按先后顺序给予，一种药物杀伤增殖周期的肿瘤细胞，当处于延长期的细胞群大量进入增殖周期，第2种药能更多地杀死它。如先用长春新碱，6～24 h后再用环磷酰胺，疗效明显增强。因拮抗作用，甲氨蝶呤与氟尿嘧啶不宜同时应用，应先用甲氨蝶呤，1～6 h后给予氟尿嘧啶，药效显著增强[7]。

1.17 其他

美国药学专家在用噻吗洛尔治疗青光眼的观察中，发现下午14点时眼部的吸收量最高，约有5%被吸收进眼内，其余部分通过鼻和咽喉等部位的小血管进入全身血液循环。故在控制眼压时，宜采取每日14点滴眼1次的治疗。至于钙剂，由于人体的血钙水平在后半夜和清晨最低，为保证口服钙剂能够很好地被吸收和利用，以清晨和临睡前各服1次最佳，若采用每日1次疗法，则晚上临睡前服用最好[5－6]。

2 结语

传统的给药方法是按半衰期来决定服药的间隔时间。随着时辰药理学的发展，应针对病情，选择最佳给药时间，以发挥最大药效，减轻药物的毒副作用。还有许多药物与时辰节律变化有关，有待临床实践中不断认识。按时辰药理学用药可减少盲目性，根据时辰药理学准确及时地将药物送达病灶，使药物给药时间与人体生理节律同步化，使临床用药更加科学、有效、安全、经济、合理。

[1]谢惠民.合理用药[M].第4版.北京:人民卫生出版社，2004:13.

[2]李 俊.临床药理学[M].第4版.北京:人民卫生出版社，2008:154.

[3]陈新谦，金有豫，汤 光.新编药物学[M].第16版.北京:人民卫生出版社，2007:623.

[4]陈充抒，梁 艳.依据时辰药理正确择时给药[J].武警医学，2006，17(8):618.

[5]沈 洁，李智平.时辰药理学在儿科中的应用[J].世界临床药物，2008，29(3):188.

[6]吴巧生.利用时辰指导合理用药[J].中国医院用药评价与分析，2008，8(9):709.

[7]陈国辉.时辰药理学与临床用药的关系[J].海峡药学，2007，19(11):116.

[8]李金恒.心血管药物的时间药理与临床用药[J].中国药理学通报，1995，11(4):273.

[9]沈美意.用药时辰与药效的关系[J].浙江中西医结合杂志，2004，14(3):185.

[10]肖志坚.血液病合理用药[M].第2版.北京:人民卫生出版社，2004:8.

[11]池迎迎.程序化用药与临床疗效的关系[J].安徽医药，2004，8(6):166.

[12]解 斌.用药时间对药物作用的影响[J].中国医刊，2003，38(3):56.

[13]黄赛杰，王晓珉.时辰药理学在临床医疗中的应用[J].医药导报，2008，27(1):104.

[14]陶玉娟.时辰药理学与合理用药[J].临床肺科杂志，2007，12(12):1 401.

R969.3

A

1006－4931(2011)02－0063－02

文海棠(1982－)，男，本科，药剂师，主要从事药房工作，(电话)020 －36654672(电子信箱)whaitang008@163.com。

2010－04－23)