丹参酮ⅡA抗肿瘤作用及其新剂型的研究进展

杨雪鸥， 王小云， 开国银， 王建新， 张 林

(1.贵州师范大学生命科学学院，贵州贵阳 550001;2.昆山市中医院，江苏 昆山 215300;3.上海师范大学生命与环境科学学院，上海 200235;4.复旦大学药学院，上海 201203;5.绍兴市人民医院，浙江 绍兴 312000)

丹参酮ⅡA抗肿瘤作用及其新剂型的研究进展

杨雪鸥1， 王小云2， 开国银3， 王建新4， 张 林5*

(1.贵州师范大学生命科学学院，贵州贵阳 550001;2.昆山市中医院，江苏 昆山 215300;3.上海师范大学生命与环境科学学院，上海 200235;4.复旦大学药学院，上海 201203;5.绍兴市人民医院，浙江 绍兴 312000)

本文将丹参酮ⅡA的抗肿瘤作用以肿瘤类型分类，对其作用于肝肿瘤、胃肿瘤、乳腺癌等方面的研究进行了回顾与综述，并归纳了近年来国内外有关丹参酮ⅡA注射用乳剂、胶束和固体脂质纳米粒等制剂的研究状况。研究结果显示丹参酮ⅡA能够显著抑制多种肿瘤细胞增殖，诱导肿瘤细胞凋亡，通过制备粒径小，具有两亲性和良好靶向性的新剂型，可进一步充分发挥丹参酮ⅡA的抗肿瘤作用，并对丹参酮ⅡA在抗肿瘤药物领域的研发前景进行了展望。

丹参酮ⅡA;抗肿瘤;靶向新剂型

丹参是唇形科植物Salvia miltiorrhizaBge的干燥根和根茎，其脂溶性有效部位以丹参酮为主，按不同的化学结构可分为丹参酮I、丹参酮ⅡA、丹参酮ⅡB、隐丹参酮等15种。其中丹参酮ⅡA具有治疗心血管疾病、保护大脑、抗感染、抑制肝细胞损伤和神经元成纤维化细胞增殖等多方面的药理作用，尤其是抗肿瘤的作用，越来越受到研究者的关注，并在临床治疗白血病、肝肿瘤、胃肿瘤方面显示出较好疗效［1］。但丹参酮ⅡA为小分子脂溶性成分，口服胃肠吸收差，半衰期短(1-2 h)，体内生物利用度低，致使药效的发挥受到严重的限制;临床常用的丹参酮ⅡA磺酸钠注射液，也存在稳定性不理想，酸性过强及刺激性大等缺点［2］，因此研究和开发治疗肿瘤的新型丹参酮ⅡA制剂已成为该研究领域的重点与难点。

现将近几年丹参酮ⅡA治疗肿瘤相关实验、临床方面的研究及相关制剂的开发情况综述如下:

1 丹参酮ⅡA的抗肿瘤作用

肿瘤，按国际疾病死因分类共有62种，其中肝癌、胃癌和食道癌等属于死亡率较高的实体瘤类型。这类肿瘤与正常组织相比，血管更加丰富，血管壁间隙较宽，淋巴回流缺失;其肿瘤细胞对外源性抗生长信号反应减弱，具有低分化、生长增殖增加和衰亡减少的特性。丹参酮ⅡA的抗肿瘤作用与肿瘤的特性密切相关。

1.1 对肝肿瘤的作用 丹参酮ⅡA对肝肿瘤作用的研究目前主要集中在对人肝癌细胞 SMMC-7721、HepG2、和BEL-7402细胞实验上，发现丹参酮ⅡA通过抑制肝癌细胞增殖和细胞毒性作用［3］、诱导肝癌细胞分化［4］、引发肝肿瘤细胞凋亡［5］对不同的肝癌细胞发挥作用，结果显著。李强等［6］研究丹参酮ⅡA抑制HepG2和肝静脉内皮细胞ED25黏附的作用，结果表明丹参酮ⅡA可起到抗肝癌细胞与血管内皮细胞黏附的作用，减少肿瘤细胞生存、俘获和侵袭的能力，可能成为抑制肝癌复发与转移的一种重要抗黏附剂。翟学敏等［7］观察丹参酮ⅡA对人肝癌SMMC-7721细胞表皮生长因子(EGF)及其受体(EGFR)表达的影响，结果发现丹参酮ⅡA抑制SMMC-7721细胞增殖，促进凋亡的作用可能与下调细胞内EGF含量及EGFR表达有关。田雪飞等［8］探讨丹参酮ⅡA对肝癌HepG2细胞DNA甲基转移酶1基因(DNMT1)表达的抑制作用，结果表明丹参酮ⅡA能够抑制肝癌HepG2细胞DNTM1 mRNA表达，去甲基化的作用弱于5-脱氧杂氮胞苷。动物在体实验方面，李琦等［9］研究丹参酮ⅡA及其纳米粒(TS-NP)治疗小鼠肝癌的作用，发现丹参酮ⅡA组和TS-NP能够显著降低肝瘤体质量，小鼠生存期均明显延长，TS-NP的疗效优于等剂量的丹参酮ⅡA。郑兰东等［10］通过建立恶性肝脏肿瘤大鼠模型，研究丹参注射液治疗肝癌瘤的效果，发现丹参能够缩小肿瘤体积，抑制肝癌、癌周肝组织中血管内皮生长因子的表达，药效与5-Fu无显著差异。临床采用丹参酮ⅡA治疗肝癌，目前多采用复方丹参注射液。江一平等［11］采用丹参酮ⅡA穴位注射治疗慢性肝炎肝纤维化40例，结果发现治疗组贺普丁加丹参酮ⅡA，肝功能改善明显，对治疗慢性肝炎，预防肝癌药物显著。张庆华［12］等应用复方丹参注射液治疗肝癌34例，观察临床症状体征，治疗作用明显，治疗组患者6个月生存13例(38.2%)，12 个月生存 5 例(14.7%)。姜德清［13］等采用 60例患者研究经脐静脉置管门静脉复方丹参灌注+化疗对肝癌术后复发的防治价值，结果表明采用复方丹参灌注加化疗1年的复发率为15.3%，2年的复发率为30%，而单纯肝癌切除复方率分别为60.7%、75.1%，复方丹参灌注加化疗对肝癌术后复发有明显的防治作用。王宝恩等［14］采用中药复方丹参作用于黄曲霉素诱发大鼠肝癌的短期动物模型的始动阶段，发现中药复方丹参对肝脏的癌变有一定阻遏与预防作用，为预防肝癌治疗提供了有力的依据。

1.2 对胃肿瘤的作用 胃肿瘤是人类常见的恶性肿瘤之一，其死亡率高居各种肿瘤症的第二位。目前，研究丹参酮ⅡA对胃癌的作用多采用人胃癌细胞 SGC7901、MKN-45、BGC-823，探讨丹参酮ⅡA对细胞增殖和凋亡的影响。王旭等［15］采用不同浓度的丹参酮ⅡA观察对人胃肿瘤BGC-823细胞增殖及凋亡的影响，实验结果显示，丹参酮ⅡA明显抑制BGC-823细胞增殖，可造成细胞体变小，细胞核固缩，核染色质高度凝聚，可见典型的凋亡小体。冯玉光等［16］研究发现丹参酮ⅡA联合较单独使用5-Fu对人胃癌SGC7901细胞细胞增殖抑制率和凋亡率显著增加，可能与抑制突变型p53蛋白的表达有关，邢国辉等［17］研究亦发现在低氧条件下，联合使用也能够明显降低HIF-1α、突变型P53蛋白表达，二者呈高度的正相关。陈坚等［18］等通过建立MKN-45胃癌裸鼠移植瘤模型，研究丹参酮ⅡA磺酸钠在体内的抗癌作用，发现丹参酮ⅡA磺酸钠低剂量在体内有一定抑制胃癌增殖作用，抑瘤率约为20%，作用与诱导肿瘤凋亡有关。卢业才等［19］采用丹参酮ⅡA磺酸钠联合顺铂腹腔化疗考察对大鼠种植性胃肿瘤生长的影响，结果证明丹参酮ⅡA磺酸钠能抑制胃肿瘤生长，诱导胃癌细胞凋亡，并且能够协同传统细胞毒药物顺铂的抗肿瘤作用。目前临床使用丹参复方结合西医疗法对胃癌进行综合治疗。复方丹参滴丸加FAM方案，在化疗期间，较单纯使用FAM方案，在药物疗效、生活质量及不良反应方面都得到较大的改善［20］，解毒活血方［21］可显著改善热毒瘀血证患者的临床症状，可促进胃黏膜修复，改善微循环，并有根除幽门螺旋杆菌的作用。

1.3 对乳腺肿瘤的作用 乳腺癌作为女性最常见的恶性肿瘤之一，目前所公认的乳腺癌治疗是采取以外科手术治疗为主，放化疗、内分泌治疗、生物治疗兼并的综合治疗方法，临床上对雌激素受体(ER)阴性患者除放化疗治疗外，继续治疗的途径有较大的局限性，丹参酮ⅡA有望突破这一瓶颈。Jing J［22］报道丹参酮ⅡA对人ER阴性乳腺癌细胞具有生长抑制、凋亡诱导和多耐药逆转作用。杜睿等［23］发现丹参酮ⅡA对人乳腺癌细胞株MDA-MB-231恶性表型有逆转作用，能够抑制癌基因的表达，增加抑癌基因的表达，细胞形态趋向良性分化。赵丕文等［24］研究丹参酮ⅡA对ER阳性乳腺癌T47D细胞和ER阴性乳腺癌MDA-MB-231细胞增殖活性的影响，并探讨对雌激素受体亚型的调节功能，结果显示，丹参酮ⅡA能够抑制T47D细胞和MDA-MB-231细胞增殖，且对阴性乳腺癌MDA-MB-231细胞作用更为显著，且能够调节T47D细胞ERα和ERβmRNA和蛋白表达水平，使ERα/ERβ比值上升。Xiu jW等［25］研究了丹参酮ⅡA对乳腺癌MCF-7肿瘤裸鼠的体内实验，实验表明注射丹参酮ⅡA10周，乳腺肿瘤裸鼠的肿瘤大小可降低44.91%。张欣等［26］探讨丹参酮ⅡA在乳腺癌裸鼠模型体内的抗肿瘤作用，结果发现丹参酮ⅡA在乳腺癌MCF27和MDA-MB-231细胞株裸鼠模型体内均有明显的抑制肿瘤生长作用，作用强于他莫西芬。其机制可能与诱导凋亡、下调bcl22和p53的表达水平有关。孙鲁［27］临床目前使用复方丹参注射液防治乳腺癌术后并发症、马进安等［28］应用复方丹参滴丸保护乳腺癌放化疗的心脏毒性方面都取得较好疗效，为治疗乳腺癌提供了可供选择的途径和思路。

1.4 对其他肿瘤 研究发现，丹参酮ⅡA对结肠癌细胞、宫颈癌细胞等具有抑制细胞增殖、诱发细胞凋亡的作用。苏进成等［29］考察丹参酮ⅡA对人类大肠癌细胞(colo205)的影响，结果发现丹参酮ⅡA能够抑制人类colo205細胞的增殖，引起细胞凋亡，减少colo205细胞侵袭和转移能力。周利红等［30］探讨丹参酮ⅡA对肠癌小鼠皮下移植瘤微血管生成的抑制作用，结果证实丹参酮ⅡA能够抑制小鼠肠癌微血管生成，对肠癌的生长有明显抑制作用。苏进成等［31］通过动物实验证实合并丹参酮ⅡA比单独使用5-FU抑制肠癌肿瘤生长的效果好。沈隽等［32］考察丹参酮ⅡA对HeLa宫颈肿瘤细胞的增殖抑制和凋亡作用，实验结果显示丹参酮ⅡA对HeLa细胞增殖的抑制作用呈剂量依赖性，能够促使HeLa细胞发生凋亡。Lingli Zhou［33］等发现丹参酮ⅡA能够阻止肿瘤细胞有丝分裂，依赖线粒体凋亡途径引发细胞凋亡，对肿瘤细胞的作用效率优于长春新碱和紫杉醇。临床使用复方丹参滴丸加化疗治疗大肠癌，能够提高患者的免疫功能，减轻化疗某些不良反应，改善患者生存质量［34］。

2 丹参酮ⅡA肿瘤靶向新剂型

基于上述丹参酮ⅡA对肿瘤细胞的显著作用，为克服丹参酮ⅡA水溶性差，体内生物利用度低的缺点，药学工作者根据肿瘤的特点研究了多种抗肿瘤新剂型，比如乳剂、脂质体、纳米胶束等，以提高疗效，降低副作用。

2.1 注射用乳剂 乳剂作为一种优良的载体，可包载脂溶性药物，具有缓释、控释、靶向，降低药物毒性的特点。研究者将粒径平均为100～500 nm左右的微粒体分散系，称为亚微乳或纳米乳，此类剂型为非均相分散系统，具有热力学和动力学不稳定性，可根据药物的理化性质和临床适应症选择该类载体包载药物。纳米乳是粒径为10～100 nm的乳滴分散在另一种液体中形成的胶体分散体系，乳滴多为球形，大小较为均匀，呈透明或半透明状，为热力学稳定系统。

Mao SJ等［35］采用二步乳化法，以大豆磷脂为乳化剂，帕洛沙姆188为助乳化剂，注射用油为油相制备丹参酮ⅡA静脉乳剂，平均粒径234 nm，ζ电位 －54.5 mv，载药量0.8 mg/mL，包封率为99.6%;同时发现丹参酮ⅡA静脉乳剂在小鼠体内主要组织的AUC0→∞分布规律为肝＞肺＞血＞脑＞脾＞心＞肾，对大鼠的右侧大脑中动脉栓塞模型所致的缺血再灌注损伤具有保护作用，可明显改善神经学行为，缩小脑梗死面积。研究者［36］还发现丹参酮ⅡA乳剂在治疗脂肪肝、病毒性肝炎、肝纤维化和肝肿瘤方面具有显著的疗效，郭增军［37］等采用双相载药法制备亚微乳注射液，将脂溶性的丹参酮ⅡA和水溶性的丹酚酸同时入药，在治疗血流不畅及肝纤维化方面具有协同作用，为丹参酮ⅡA亚微乳的研制提供了新的思路。

范青等［38］制备了具有抗肿瘤靶向性，具有较高载药量和包封率，不溶血的丹参酮ⅡA微乳制剂，粒径10～100 nm，载药量0.682 6%，包封率97.52%，并在家兔体内进行了药代动力学实验。Ling HL［39］采用油酸乙酯和油酸为油相，Solutrol HS15为表面活性剂，乙醇为助表面活性剂，绘制微乳相图，所得丹参酮微乳平均粒径为32.25 nm，粒度均匀，并进行了微乳肠吸收实验，结果表明丹参酮微乳剂型促进了丹参酮在大鼠小肠的吸收，其吸收效率受微乳含水量的影响。自微乳释药系统(self-microemulsifying drug delivery system SMEDDS)是在体温条件下，胃肠道蠕动作用中遇体液后可自发形成水包油型微乳的系统，Xu Y H［40］采用伪三元相图，选用Cremophor EL为乳化剂，Transcutol P为助乳化剂，以2:1的比例作为混合乳化剂，与油相labrafil按8:2的比例混合得空白SMEDDS，加入丹参酮ⅡA粉末并超声，可得到含丹参酮ⅡA2.5 mg/g的SMEDDS，平均粒径在20 nm以下，ζ电位绝对值在60 mv以上。熊阳等［41］采用伪三元相图，确定自微乳化优化处方为:0.1 mol/L的稀盐酸溶液中，油酸乙酯-Labrasol-PEG400=10%∶45% ∶45%，载药量 2.25 mg/g，获得正态分布的平均粒径大小(84.9±2.1)nm。张晓君等［42］采用星点设计-效应面法设计制备可注射用丹参酮ⅡA自微乳制剂，平均粒径61.5 nm。

2.2 纳米胶束 纳米胶束是由具有亲水基团和疏水基团的两亲嵌段共聚物在水中自组装形成纳米级大小的核-壳型胶束，可提高药物稳定性和生物利用度，减轻不良反应。

Zhang X W等［43］采用超声-匀浆-冷冻干燥法，以大豆卵磷脂为载体制备脂质体，获得粒径25-117 nm胶束，其大小随大豆磷脂与丹参酮ⅡA配比而改变，体外释药表现为零级动力学特征。德瑞克·王等［44］提供一种制备丹参酮ⅡA脂质复合物及其注射用胶束的方法，采用磷脂、胆固醇硫酸盐和类似胆固醇衍生物制备胶束注射剂，具有副作用小，血管刺激性低，载药量高，粒径分布窄、可滤过除菌，药物稳定性好等优点。

2.3 固体脂质纳米粒 固体脂质纳米粒(solid lipid nanoparticles，SLN)作为载药系统，既有脂质体生物相容性好，促进药物吸收，减少毒性的优点，又具有物理稳定性高、药物泄漏少、缓释性好，具有靶向性的特性。杜志永等［45］采用乳化蒸发法，以硬脂酸和泊洛沙姆188制备丹参酮ⅡA-SLN，平均粒径(119.7±45)nm，该种剂型能够促进丹参酮ⅡA在大鼠小肠的吸收，其转运机制可能为主动转运或促进扩散。安芸［46］等研究采用单硬脂酸甘油酯代替硬脂酸作为脂质载体，稳定性明显提高。

固体脂质纳米粒可进行PEG修饰，以增加表面亲水性，避免内皮网状系统单核-巨噬细胞系统(MPS)识别和吞噬，延长体循环的时间。覃斌等［47］采用单硬脂酸甘油酯作为载体，用乳化-溶剂挥发法制备丹参酮ⅡA长循环固体脂质纳米粒，获得的平均粒径和包封率较为理想，能使药物缓慢释放。

3 小结

本文简要综述了近年来国内外丹参酮ⅡA抗肿瘤作用及其靶向新剂型的研究进展，随着抗肿瘤作用体外和体内实验以及临床研究的开展，丹参酮ⅡA的作用机理研究更加深入，在分子水平上找寻肿瘤发生的根源，找到药物作用于肿瘤细胞的靶点，是肿瘤症机理研究的趋势。目前采用新型制剂技术制备的丹参酮ⅡA药物，克服了丹参酮ⅡA水溶性差，体内消除较快，吸收不足的缺点，在被动靶向于肿瘤细胞的研究上已具有一定的研究成果，但还需要解决如下方面的问题:(1)载体的筛选，选择具有良好生物兼容性的材料，并具有较好的释药速度和缓释性能;(2)提高载体的载药量，能有效防止药物在体循环中的渗漏和降解;(3)改善载体表面的性能，减少网状内皮细胞的吞噬作用，延长药物在体内的时间，并通过修饰配体、抗体主动靶向肿瘤细胞，增强药物的疗效，减少副作用;(4)寻找新的肿瘤药物分子靶点;(5)深入研究丹参酮ⅡA治疗肿瘤的作用机制和肿瘤的生理生化结构特点。尽管目前丹参酮ⅡA的抗肿瘤作用及其新剂型的研究还有待完善，广泛应用于临床尚需时日，但随着研究的不断深入，丹参酮ⅡA在治疗恶性肿瘤方面必将起到更大的作用。这对中药现代化的不断深入，对祖国医学在现时代的发扬和深化，提升民族药的地位等方面将具有深远的意义和广泛的影响。

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R285.5

A

1001-1528(2011)08-1389-04

2011-01-11

基金来源:浙江省自然科学基金资助项目(Y2080621)

杨雪鸥(1978—)，女，讲师，硕士，从事中药新剂型研究开发。Tel:13511968325，E-mail:yangxoo456@sina.com

*通信作者:张 林(1972—)，男，主管药师，在读博士，从事中药新剂型研究开发。Tel:15002113766，E-mail:zl9099@126.com