阿托伐他汀对急性脑梗死患者血清MMP-9的影响

王 薇

(中国医科大学附属第四医院神经内科，辽宁 沈阳 110032)

脑梗死(cerebral Infarction，CI)主要是由于动脉粥样硬化斑块破裂，继发血栓形成所致。因此，研究动脉粥样硬化斑块破裂的发生机制及寻找稳定斑块的有效治疗措施对防治CI具有重要的临床意义。基质金属蛋白酶(Matrix metalloproteinases，MMPs)是降解细胞外基质最重要的酶类，它可能通过降解斑块纤维帽成分，加速斑块破裂而导致CI的发生〔1〕。已有研究证明他汀类药物除了有良好的调脂作用之外，还具有减轻炎症反应和稳定动脉粥样硬化斑块的作用〔2〕，但其具体机制尚未完全阐明。本研究通过观察急性期CI患者口服阿托伐他汀治疗前后血清MMP-9的变化，探讨阿托伐他汀对稳定动脉粥样硬化斑块的作用机制。

1 资料与方法

1.1 一般资料 我院2010年1月至2010年10月收治的CI患者56例，其中男性40例，女性26例，平均年龄(66.34±13.54)岁。入组标准:均符合全国第4届脑血管病学术会议修订的脑梗死诊断标准，均为首次发病，病程＜24 h，经头CT或MRI证实为CI。排除标准:入院前4 w有发热及感染病史;入院前3个月内服用他汀类药物;入院前4 w内应用抗生素及免疫抑制剂者;血液病和严重糖尿病;免疫性疾病;心、肝、肾功能严重障碍。

1.2 方法 患者入院后清晨空腹采静脉血液3 ml，离心后取血清放入试管中，置－80℃冰箱保存。采用夹心酶联免疫吸附法(ELISA)检测MMP-9水平，检测试剂购自武汉博士德生物工程有限公司，操作步骤严格按规定进行。然后给予阿托伐他汀(商品名立普妥，辉瑞制药有限公司)20 mg口服，每晚1次。治疗4 w、12 w分别清晨空腹采静脉血测血清MMP-9水平，同时监测患者肝肾功能、血尿常规。

1.3 统计学方法 采用SPSS13.0统计软件包进行数据分析，计量资料以x±s表示，采用t检验。

2 结果

治疗前血清MMP-9的平均水平为(421.4±34.3)μg/L，治疗后4 w为(356.2±38.5)μg/L，与治疗前相比有显著差异(P＜0.01);治疗12 w为(201.7±25.2)μg/L，与4 w时比较有显著差异(P＜0.01)。治疗前后患者肝肾功能、血尿常规无明显变化，无不良反应。

3 讨论

动脉粥样硬化是导致缺血性脑血管病最重要的病理基础，是一个多原因、多层次各种因素和细胞成分相互作用的瀑布式发展过程。动脉粥样硬化斑块的形成过程是细胞外基质重构的过程〔3〕，MMPs是降解细胞外基质最重要的酶类之一。细胞因子、局部缺氧等因素可诱导内皮细胞分泌MMP-2和MMP-9，降解基底膜，促进动脉粥样硬化斑块形成。临床上细胞外基质的过度降解使动脉粥样硬化斑块易于破裂，从而导致CI的发生。大量资料显示，CI的发生取决于动脉粥样硬化斑块的稳定性。目前临床上较为成熟的颈动脉内膜剥脱术是预防和治疗CI的重要手段，但它不能解决动脉粥样硬化斑块不稳定的根本问题。因此，研究动脉粥样硬化斑块破裂的机制及寻找稳定斑块的有效治疗措施具有重要的临床意义。MMP-9是基质金属蛋白酶家族的重要成员，能降解胶原蛋白和弹性蛋白，其炎症激活作用可能促进基质降解增加。动脉粥样硬化发生时，细胞因子、局部缺氧等可诱导内皮细胞分泌MMP-9降解基底膜，有利于单核细胞侵入。单核细胞黏附的内皮细胞分泌一种物质，促进单核细胞MMP-9 mRNA的转录，MMP-9的分泌明显增加。动物实验发现，CI后MMP-9的表达明显增加，并与基底膜的损伤成正比，还与血管源性的水肿相一致〔4〕。

随着对MMP的了解增多，人们也在研究怎样抑制MMPs的活性以延缓动脉粥样硬化斑块的发生和防止斑块破裂。MMPs活性的调解是一个复杂的过程，目前对其了解很少。理论上抑制MMPs的活性可通过以下几条途径:(1)加入外源性金属蛋白酶组织抑制剂(TIMPs);(2)促进局部内源性TIMPs的合成;(3)研制人工合成的TIMPs;(4)减少局部MMPs的产生〔5〕。外源性TIMPs受各种因素影响容易发生变形和降解;细胞因子可诱导内源性TIMPs的合成，但副作用较大。因此，减少局部MMPs的产生是目前临床上有可能实施的一种方法。阿托伐他汀具有抗炎作用，能明显降低C反应蛋白的含量，且这种作用优于其他羟甲基戊二酰辅酶还原酶抑制剂〔6〕。许多研究结果显示他汀类药物除了具有预防动脉粥样硬化的作用外，还具有抗炎和抗血栓形成、减低血管炎症反应、调节细胞因子生成、促进血管生成、降低氧化应激反应的作用〔7〕。减轻炎症反应和稳定斑块被认为是他汀类药物调脂作用之外的作用。阿托伐他汀通过抑制MMP-9的生成可减少细胞外基质降解，减轻炎症反应，有稳定动脉粥样硬化斑块的作用。

本研究结果提示，阿托伐他汀治疗4、12 w明显降低了血清MMP-9水平，与文献报道一致。他汀类抗炎的可能机制〔8〕:抑制单核细胞激活和CD11b等的表达，影响黏附分子的表达;可直接减少促炎细胞因子的产生;通过免疫调节起到抗炎作用。动物实验已证明他汀类药物能降低动脉粥样硬化病变中巨噬细胞的数量，抑制MMPs活性，使MMP-9的分泌明显减少，使病变处胶原含量增加，从而稳定动脉粥样硬化斑块〔9〕。基于以上观点，可以认为阿托伐他汀可以通过抑制MMP-9的表达，减轻炎症反应，稳定动脉粥样硬化斑块。总之，本研究证实了阿托伐他汀能有效地降低急性CI患者血清 MMP-9水平，为急性CI患者早期应用阿托伐他汀提供了依据。

1 李 毅，孙瑞红，肖 玲，等.MMP-9及NF-κB对人颅内动脉粥样硬化斑块稳定性的影响〔J〕.中风与神经疾病杂志，2009;26(4):396-8.

2 Aashi M Wang XY，Mori T，et al.Effects of MMP-9 gene knock-out on the proteolysis of blood-brain barrier and white matter components after cerebral ischemia〔J〕.Neuroscience，2001;21(19):7724-32.

3 Alvarez-Sabin J，Delgado P，Abilleira S，et al.Temporal profile of matrix metalloproteinases and their inhibitors after spontaneous intracerebral hemorrhage relationship to clinical and radiological outcome〔J〕.Stroke，2004;35(6):1316-22.

4 Luan Z，Chase AJ，Newby AC.Statins inhibit secretion of metalloproteinase-1，-2，-3，and-9 from vascular smooth muscle cells and macrophages〔J〕.Arterioscler Thromb Vasc Biol，2003;23(7):769.

5 Matache C，Stefanescu M，Dragomir C，et al.Matrix metalloproteinase-9 and its natural inhibitor TIMP-1expressed or secreted by peripheral blood mononuclear cells from patients with systemic lupus erythematosus〔J〕.Autoimmun，2003;20(4):323-31.

6 李凝旭.他汀类药物调脂外的抗动脉粥样硬化作用〔J〕.中国动脉硬化杂志，2002;10(3):268-70.

7 杨春庆.阿托伐他汀对不稳定心绞痛患者血清基质金属蛋白酶-9和高敏C-反应蛋白的影响〔J〕.中国实用医药，2009;4(32):3-4.

8 Blagojevic A，Delaney JA，Levesque LE，et al.Investigation of an interaction between statins and clopidogrel after percutaneous coronary intervention a cohort study〔J〕.Phamacolepidemiol Drug Saf，2009;18(5):362-9.

9 Burger-Kentischer A，Goebel H，Seder R，et al.Of macro-phage migration inhibitory factor in different stages of human atherosclerosis〔J〕.Circulation，2002;105(21):1561-6.