N-乙基-N-(6-碘代己基)十二烷酰胺的合成*

钟 燕， 梁占超， 阮永焕， 刘 靖， 张首国， 温晓雪， 王 林

(军事医学科学院 放射与辐射医学研究所，北京 100850)

碘代化合物是有机合成化学和药物化学中的一种重要的中间体，在有机合成应用上有许多独到之处[1]，如碘代化合物在碱性条件下与酮基α-氢反应脱HI是生成碳-碳长链的重要方法[2]。

本文探索了碘代脂肪烷的合成方法。以己二醇(2)和月桂酸(5)为起始原料，经多步反应两种方法(2→1和5→1)合成了N-乙基-N-(6-碘代己基)十二烷酰胺(1， Scheme1)，总产率21．05%，其结构经1H NMR和MS表征。该方法是制备本文碘代物的一个较好方法。

1 实验部分

1．1 仪器与试剂

RY-1型熔点仪(温度未校正)； JNM-ECA-400型超导核磁共振谱仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标)；Micromass ZabSpec型高分辨磁质谱仪。所用试剂均为分析纯。

1．2 合成

(1) 6-碘代1-(四氢吡喃-2-氧基)己烷(4)的合成[3]

在圆底烧瓶中依次加入2 5．0 g(43.2 mmol)， 45%氢碘酸12.04 mL(42.3 mmol)及甲苯100 mL，搅拌下回流分水1 h。冷却至室温，依次用2 mol·L-1HCl(50 mL), 3 mol·L-1NaOH(50 mL)及水(50 mL)洗涤，收集甲苯层，用无水Na2SO4干燥，滤液蒸干得褐色液体6-碘代己醇(3)4.78 g。加入干燥CH2Cl258 mL， THP 2.87 mL(31.5 mmol)，对甲苯磺酸一水合物(PTS)399 mg(2.10 mmol)，搅拌下于室温反应1 h。蒸除溶剂后经硅胶柱层析[洗脱剂：A=V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=30∶1]纯化得浅黄色液体4 6.16 g，产率46．63%(以2计)；1H NMRδ： 4.57(t, 1H), 3.84～3.87(m, 1H), 3.72～3.74(m, 1H), 3.50～3.51(m, 1H), 3.35～3.39(m, 1H), 3.17～3.19(m, 2H), 1.78～1.85(m, 3H), 1.69～1.75(m, 1H), 1.50～1.64(m, 6H), 1.39～1.45(m, 4H)。

Scheme1

(2)N-乙基十二烷酰胺(7)的合成

在圆底烧瓶中加入5 5．0 g(25.0 mmol)，搅拌下滴加氯化亚砜4.46 g(37.5 mmol)，滴毕，回流反应3 h。减压蒸除溶剂得褐色液体十二烷酰氯(6)5.14 g(产率94.13%)。加入THF 92 mL，搅拌均匀后置冰盐浴中，于0 ℃以下搅拌10 min；滴加65%乙胺2.45 mL(35.3 mmol)，滴毕，撤离冰盐浴，于室温反应1 h。蒸除溶剂，加入CH2Cl250 mL，依次用1 mol·L-1HCl，饱和NaHCO3溶液和水各20 mL洗涤，无水Na2SO4干燥，蒸干溶剂得白色固体7 4.36 g,产率81.61%。

(3)N-乙基-6-(四氢吡喃-2-氧基)己胺(8)的合成[4]

在圆底烧瓶中依次加入4 2．0 g(6.41 mmol)， 65%乙胺1.12 mL(16.1 mmol), K2CO32.22 g(16.1 mmol)及乙腈200 mL，搅拌下回流反应2 h。蒸除溶剂，残余物加水50 mL，用CH2Cl2(3×20 mL)萃取，合并有机层，用无水Na2SO4干燥，蒸干溶剂得黄色液体8 2.14 g。

(4)N-乙基-N-[6-(四氢吡喃-2-氧基)己基]十二烷酰胺(9)的合成

方法一[5]： 在反应瓶中加入7 4.36 g(19.2 mmol)和干燥THF 190 mL，搅拌使其溶解；氮气保护下加入60%NaH 1.54 g(38.5 mmol)，于室温反应30 min。慢慢加入4 2．0 g(6.41 mmol)的THF(13 mL)溶液，回流反应6 h。减压蒸除溶剂后加水100 mL，用CH2Cl2(3×100 mL)萃取，合并有机层，用无水Na2SO4干燥，蒸干溶剂得黄色液体9 2.94 g 。

方法二： 在反应瓶中加入6 3.07 g(13.0 mmol)和THF 56 mL，搅拌均匀后置冰盐浴中，于0 ℃以下搅拌10 min；滴加8 2.14 g(9.33 mmol)，滴毕，撤离冰盐浴，于室温反应1 h。蒸除溶剂后加入CH2Cl250 mL，依次用1 mol·L-1HCl,饱和NaHCO3溶液和水各20 mL洗涤，无水Na2SO4干燥，蒸干溶剂得黄色液体9 3.88 g。

(5)N-乙基-N-(6-羟基己基)十二烷酰胺(10)的合成[6]

在圆底烧瓶中加入9 3.88 g(9.44 mmol),硅胶负载硫酸催化剂1.79 g和甲醇29 mL，回流反应15 min；抽滤，滤渣用甲醇洗涤，合并滤液和洗液，蒸干溶剂得深褐色液体10 3.41 g。

(6) 1的合成

方法一[7]： 在反应瓶中加入三苯基膦3.46 g(13.20 mmol)和干燥CH2Cl297 mL，搅拌使其溶解；氮气保护加入碘3.35 g(13.20 mmol)，搅拌15 min；加入咪唑1.80 g(26.40 mmol)，搅拌15 min；加入10 3.41 g(10.43 mmol)的CH2Cl2(21 mL)溶液，回流反应1.5 h。冷却至室温，用10%硫代硫酸钠溶液70 mL洗涤，合并有机层，用无水Na2SO4干燥，蒸干溶剂得黄色液体10.27 g，经硅胶柱层析[洗脱剂：A=V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)∶V(氨水)=3．0∶1．0∶0．1]纯化得褐色液体1 0.17 g，产率3.80%(2→1，以4计), m. p.41 ℃～43 ℃；1H NMRδ： 3.25～3.37(dd, 1H), 3.27～3.15(m, 2H), 3.16～3.21(d, 3H), 2.24～2.30(dd, 2H), 1.80～1.85(dd, 2H), 1.61～1.64(m, 2H), 1.51～1.57(m, 2H), 1.40～1.44(m, 2H), 1.25～1.30(m, 18H), 1.16(t, 2H), 1.12(t, 1H), 0.88(t, 3H)； MSm/z: 438.44(M+1), 875.87(2M+1)。

方法二： 在反应瓶中依次加入10 3.41 g(10.43 mmol)， 45%HI 3.3 mL(11.47 mmol)及甲苯246 mL，搅拌下回流分水2.5 h。蒸除溶剂得黑色溶液3.52 g,经硅胶柱层析(洗脱剂：A)纯化得褐色液体1 0.96 g，产率21.05%(2→1，以4计)。

2 结果与讨论

4与7的反应产率较低，反应不完全；应用HI实行碘化产率较高，总产率21.05%(2→1，以4计)；10的羟基用三苯基膦碘化的产率比较低，分离时损失大，产率有待提高。

[1] 顾可权,林敖. 有机合成化学[M].上海:上海科技技术出版社,1961.

[2] Sinishtaj S, Jeon H B, Dolan P,etal. Highly antiproliferative,low-calcemic,side-chain amide and hydroxamate analogs of the hormone 1alpha,25-dihydroxyvitamin D3[J].Bioorg Med Chem，2006,14(18):6341-6348.

[3] Centrone C A, Lowary T L. Sulfone and phosphinic acid analogs of decaprenolphosphoarabinose as potential anti-tuberculosis agents[J].Bioorg Med Chem，2004,12(21):5495-5503.

[4] Sharma U, Srivastava K, Puri S K,etal. Amino steroids as antimalarial agents[J].Med Chem Res，2008,17(2-6):326-334.

[5] Shimazawa R, Kuriyama M, Shirai R. Design and synthesis ofN-alkyl oxindolylidene acetic acids as a new class of potent Cdc25A inhibitors[J].Bioorg Med Chem Lett，2008,18(11):3350-3353.

[6] Heravi M M, Ajami D, Ghassemzadeh M. Solvent free tetrahydropyranylation of alcohols and phenols over sulfuric acid adsorbed on silica gel[J].Synth Commun，1999,29(6)：1013-1016.

[7] Shin J, Gerasimov O, Thompson D H. Facile synthesis of plasmalogens via barbier-type reactions of vinyl dioxanes and vinyl dioxolanes with alkyl halides in LiDBB solution[J].J Org Chem，2002,67(18):6503-6508.