泮托拉唑在急性冠脉综合征高危出血患者中的临床意义

刘军翔 ，宋冬林 ，刘新林 ，李玉明

（1.天津医科大学研究生院，天津300070；2.武警医学院心血管病研究所，天津300162；3.武警天津总队医院，天津300162）

随着经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）临床应用的逐渐增多，人群中接受阿司匹林和氯吡格雷双重抗血小板治疗的患者已显著增加，与此相关的上消化道出血发生率也明显增加[1]。质子泵抑制剂是预防和治疗消化道出血的常规药物,但大多数质子泵抑制剂似乎又可以减弱氯吡咯雷的抗血小板效果,这给临床医生带来了很多困惑[2]。本文探讨泮托拉唑在急性冠脉综合征（ACS）高危出血患者中的临床意义。

1 对象和方法

1.1 研究对象 选取2008年9月～2009年8月在我院心内科住院的ACS患者且经CRUSADE评分[3]为高危出血（评分≥50）患者312例为研究对象。将研究对象随机分为两组，试验组自住院开始使用泮托拉唑直至3月，对照组不使用泮托拉唑。两组入院后都收集临床资料（性别、年龄、吸烟、高血压、糖尿病等），抽血行血小板功能、血脂、血糖等常规检查，术前服用阿司匹林、氯吡格雷各300 mg，行支架植入术后每日服用阿司匹林100 mg和氯吡格雷75 mg双联抗血小板治疗。3个月后抽血检查血脂和血小板功能，1年后再次评价上述指标，电话随访消化道出血和心血管事件1年。

1.2 排除标准 冠脉旁路移植术后，慢性完全闭塞病变，计划应用血小板IIb/IIIa受体拮抗剂及经皮腔内斑块旋切，PCI前2周内应用其它非阿司匹林的非甾体抗炎药，已经存在消化道出血病人。

1.3 研究方法

1.3.1 泮托拉唑为德国奈可明公司产品，试验组给予40 mg口服，每天2次。

1.3.2 血小板功能检测 患者入院后空腹抽取静脉血2 mL，血小板功能检测仪检测阿司匹林反应性血样。二磷酸腺苷(adeno sine dip hosp hate,ADP)等试剂和仪器均为美国Chrono-Log公司产品。

1.3.3 冠脉造影（CAG）检查 采用SIMENS AXIOM ARTISDFC数字减影机，经桡动脉途径，按标准Judkins法行CAG检查，对所有冠状动脉病变，至少取两个相互垂直的投照体位。

1.3.4 血脂检查 受检者均在入院第2天晨起空腹抽取静脉血，测定总胆固醇（TC）、甘油三脂（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL），均由日立7170A全自动生化分析仪检测，低密度脂蛋白胆固醇 (LDL)由Friedewald 公式计算，即 LDL=TC-（TG/2.2+HDL）。试剂盒由上海长征康仁医学科学有限公司提供。

1.3.5 随访事件 心血管事件[6]包括：猝死、急性心肌梗死、不稳定性心绞痛、支架内血栓；消化道出血[6]。

1.4 统计学处理 统计方法采用SPSS11.0软件包处理，计量资料以均数±标准差表示，采用t检验，计数资料采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组基线临床特点比较 试验组中糖尿病人数明显较对照组多，而且试验组中平均植入支架数目明显较对照组多，其余情况无明显差别，见表1。

表1 两组一般临床情况比较

2.2 两组3个月随访结果 试验组与对照组相比，消化道出血明显较少，但血小板功能、心脏不良事件两组并无显著差异，见表2。

2.3 两组1年随访结果 试验组与对照组相比,消化道出血、血小板功能、心脏不良事件均无显著差异，详见表3。

表2 3月随访事件情况

表3 1年随访事件情况

3 讨论

全球急性冠脉综合征注册研究（GRACE）显示，ACS患者合并大出血的发生率为2.3%～4.8%，其中消化道出血占31.5%，ACS合并胃肠道出血患者死亡率高达36.3%，如果合并有糖尿病，出血和出血后死亡的几率将更高[3]。任何部位的严重出血均延长患者住院时间，增加院内死亡率。因此美国心脏病学会基金会/美国胃肠病学会/美国心脏协会（ACCF/ACG/AHA）联合发布了“降低抗血小板治疗及应用NSAID的胃肠道出血风险”的专家共识，建议对接受抗血小板治疗的患者，质子泵抑制剂（PPI）应当作为防止消化道溃疡和出血的主要药物。推荐将阿司匹林加质子泵抑制剂作为阿司匹林致消化道溃疡复发风险的预防措施[4]。

但是，来自法国的Gilard教授首先报道了PPI与氯吡格雷的相互作用问题，他发现奥美拉唑能够显著降低氯吡格雷的抗血小板效力[5]。此后一些观察性研究的结果也促使美国FDA与欧洲EMEA两大机构对于联合使用PPI与氯吡格雷问题发出安全警报。氯吡格雷发挥抗血小板作用需要经过细胞色素P450酶氧化为活性物，其中CYP2C19的作用尤为重要，而大部分PPI恰好可抑制细胞色素P450酶CYP2C19活性，从而导致氯吡格雷的抗血小板活性降低[6-7]。Michael等[8]报道了关于ACS患者使用氯吡格雷治疗的同时服用质子泵抑制剂防治消化道出血的临床疗效。研究者认为，氯吡格雷联用质子泵抑制剂会增加心脏不良事件风险。在氯吡格雷联用质子泵抑制剂患者中，60%服用了奥美拉唑，作者认为奥美拉唑与不良转归强相关。奥美拉唑对氯吡格雷减效作用的一个可能解释为，CYP2C19酶对奥美拉唑代谢具有空间选择性，但这种选择性在泮托拉唑其他PPI药物上并不明显。但是，Donoghue等[9]的报道与上述观点不同，在服用负荷剂量氯吡格雷6 h后，服用PPI患者的血小板聚集抑制程度的确低于未服PPI患者。但这种实验室检查结果的差异并未转化为临床效益。TRITONTIMI 38[8]试验经过调整可能的混杂因素后，并未发现使用PPI与主要终点事件（包括心血管死亡、非致命性心肌梗死及非致命性卒中）的风险之间存在明显关联。

本研究结果显示，从入选的研究对象来看，CRUSADE评分为高危出血（评分≥50）患者，此类患者的临床特点一般为高龄、女性，伴有心衰、糖尿病和肾功能减低患者。本研究在基线水平即发现试验组入选的糖尿病病人较多，平均植入支架数目明显较对照组多，说明试验组入选的研究对象较对照组更加高危。使用泮托拉唑3个月后，试验组消化道出血明显减少，但血小板功能、心脏不良事件两组并无显著差异。说明质子泵抑制剂泮托拉唑对于预防消化道出血有效，而且并没有影响患者的血小板功能，也没有增加患者的不良心血管事件。但是1年随访结果显示，试验组与对照组相比，消化道出血、血小板功能、心脏不良事件均无显著差异。说明泮托拉唑虽然没有影响患者的血小板功能，也没有增加患者的不良心血管事件，但是也没有减低1年消化道出血事件。这可能是由于消化道出血好发于前3个月，由于发生的可能性下降，在1年时已经看不到泮托拉唑对于预防消化道出血的益处。因此，本研究认为，在介入治疗后前3个月，特别是对于中高危患者，应加强消化道出血的预防治疗，但3个月后，治疗应个体化。

综上所述，消化道出血是冠脉介入治疗后常见的并发症，应给予足够的重视。使用泮托拉唑是预防消化道出血行之有效的方法之一。本研究显示泮托拉唑并不影响血小板功能，也不增加心脏不良事件。但是由于本研究样本量偏小，本研究的结论还需更大样本量的研究进行证实。

［1］Steven VM,Frederick F,Roxana M,et al.Impact of major bleeding on 30 day mortality and clinical outcomes in patients with acute coronary syndromes[J].J Am Coll Cardiol,2007,49（12）:1362

［2］Hallas J,Dall M,Andries A,et al.Use of single and combined antithrombotic therapy and risk of serious upper gastrointestinal bleeding:population based case control study[J].BMJ,2006,333（7571）:726

［3］Subherwal S,Bach RG,Chen AY,et al.Baseline risk of major bleeding in non-ST-segment-elevation myocardial infarction:the CRUSADE(CanRapidriskstratificationofUnstableanginapatients Suppress ADverse outcomes with Early implementation of the ACC/AHA Guidelines)Bleeding Score[J].Circulation,2009,119（14）:1873

［4］Foley P,Foley S,Kinnaird T,et al.Clinical review:gastrointestinal bleeding afterpercutaneous coronary intervention:a deadly combination[J].Q J Med，2008，101(6):425

［5］Lai KC,Lam SK,Chu KM,et al.Lansoprazole for the prevention of recurrences of ulcer complications from long term low dose aspirin use[J].N Engl J Med,2002,346(26):2033

［6］Ng FH,Wong SY,Chang CM,et al.High incidence of clopidogrel associated gastrointestinal bleeding in patients with previous peptic ulcer disease[J].Aliment Pharmacol Ther,2003,18(4):443

［7］Joseph AD,Lucie O,James MB,et al.Drug interactions between antithrombotic medications and the risk of gastrointestinal bleeding[J].CMAJ,2007,177(4):347

［8］Michael HO,Thomas M,Maddox W,et al.Risk of adverse outcomes associated with concomitant use of clopidogrel and proton pump inhibitors following acute coronary syndrome[J].JAMA,2009,301(9):937

［9］Eikelboom JW,Hirsh J.Bleeding and management of bleeding[J].Eur Heart J，2006，8(Suppl):38

［10］Wiviott SD,Antman EM,Gibson CM,et al.Evaluation of prasugrel compared with clopidogrel in patients with acute coronary syndromes:design and rationale for the TRial to assess improvement in Therapeutic Outcomes by optimizing platelet inhibition with prasugrel Thrombolysis In Myocardial Infarction 38(TRITON-TIMI 38)[J].AHJ,2006,152(4):627