MMP-2、TIMP-1及hs-CRP与2型糖尿病合并冠心病的相关性分析

任向东 (盐城市第一人民医院内分泌科，江苏 盐城 224000)

研究显示，T2DM患者CHD的发病率是普通人群的2～4倍，T2DM患者约60%死于CHD〔1〕。CHD和T2DM互为独立危险因素，两者可能在发病机制上存在着共同的机制。有研究发现在粥样斑块纤维帽的削弱和斑块破裂的过程中，巨噬细胞源性泡沫细胞分泌的基质金属蛋白酶(MMPs)及其组织抑制因子(TIMPs)起重要作用〔2〕，目前认为CHD和T2DM均为炎症性疾病，高敏C反应蛋白(hs-CRP)在炎症的急性期是敏感的非特异性炎症标志物，在T2DM及CHD的发生、发展中扮演着非常重要的角色。本研究探讨MMP-2/TIMP-1和hs-CRP在T2DM合并CHD患者发生发展中的作用和意义。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2006年3月至2007年9月我院收治的T2DM合并CHD患者40例(T2DM合并CHD组)，其中男23例，女17例，平均年龄(64.6±6.4)岁;单纯T2DM患者30例(单纯T2DM组)，其中男17例，女13例，平均年龄(65.2±3.9)岁。CHD诊断参照中华医学会心血管病学分会2001年制定的诊断标准〔2〕。T2DM诊断标准为1999年WHO T2DM诊断标准。另选择年龄、性别相匹配的门诊健康体检者20例为对照组。

1.2 方法 所有对象均抽取清晨空腹静脉血3 ml，3 000 r/min，离心10 min，分离血清保存于－80℃冰箱中统一检测。采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测血清 MMP-2和TIMP-1的水平，试剂盒购自晶美生物工程有限公司;采用微粒子增强透射免疫分析法检测血清hs-CRP的采用，仪器为日立7170自动生化仪。

1.3 统计学方法 应用SPSS11.0统计软件进行处理，数据资料以±s表示，计量资料组间比较采用方差分析及两两比较的q检验，指标间相关分析采用Spearman相关分析法。

2 结果

2.1 各组血清MMP-2、TIMP-1和hs-CRP的检测水平 与对照组比较，T2DM合并CHD组和单纯T2DM组血清MMP-2、TIMP-1和hs-CRP表达水平差异均有统计学意义，MMP-2和hs-CRP显著增高，有逐渐增高的趋势，而TIMP-1则明显降低，有逐渐减低的趋势。以T2DM合并CHD组，MMP-2和hs-CRP的增高、TIMP-1的降低更为显著。见表1。

2.2 T2DM合并CHD患者血清MMP-2、TIMP-1和hs-CRP的表达相关性 经Spearman分析，T2DM合并CHD组患者血清MMP-2与hs-CRP均呈正相关(r=0.658，P＜0.01)，TIMP-1与hs-CRP呈负相关(r= －0.547，P＜0.01)。

表1 各组血清MMP-2、TIMP-1和hs-CRP的检测水平比较(±s)

表1 各组血清MMP-2、TIMP-1和hs-CRP的检测水平比较(±s)

组别 n MMP-2(ng/ml)TIMP-1(ng/ml)hs-CRP(mg/L)CHD合并T2DM组45 172.9±42.7 183.5±37.9 17.4±4.3单纯T2DM组 40 92.4±32.5 246.8±48.2 4.7±1.9对照组30 45.7±14.9 341.5±52.4 1.8±0.8

3 讨论

MMPs家族是最重要的一种降解细胞外基质(ECM)的蛋白水解酶，能消化纤维帽成份并破坏纤维帽结构，参与斑块稳定性和破裂过程〔3，4〕。目前研究发现MMPs的调节紊乱与DM和CHD的发生均密切相关。MMP-2是MMPs酶系家族中的降解ECM的主要蛋白溶解酶，具有降解胶原、纤维蛋白、弹性蛋白以及溶解明胶的作用，可能对促进动脉粥样硬化进展和动摇不稳定斑块有关键性作用〔5〕。涉及ECM代谢另外一个主要的酶系是TIMPs，TIMPs为MMPs特异性组织抑制因子，能特异性与MMPs催化中心结合，封闭其催化活性。研究发现血糖的高低对MMP-2的表达与活性有重要影响〔5，6〕。糖尿病的动物模型中发现，MMP-2表达随血糖的浓度增高而增加。而McLennan等〔5〕研究结果显示在高糖状态下TIMPs的表达是下降的。本研究也发现单纯T2DM组患者血清MMP-2水平明显高于正常人群，而TIMP-1水平明显低于正常人群。这与上述研究结果是相符的。

目前认为T2DM与CHD的发生发展可能存在着共同的机制，两者可能是同一病理生理基础过程在不同组织的临床表现。本研究中结果发现T2DM合并CHD组血清MMP-2的表达水平均显著高于单纯T2DM组及对照组，而TIMP-1水平明显低于单纯T2DM组及对照组。表明CHD合并T2DM患者体内存在血清MMP-2和TIMP-1表达水平异常的程度更显著，提示MMP-2、TIMP-1在CHD合并T2DM患者的发生发展中可能起到重要的作用，其动脉粥样斑块可能较单纯T2DM者更不稳定，发生严重心脏事件的风险也增高，但其确切机制尚不清楚，相信随着研究MMP-2/TIMP-1的变化及其作用机制的深入。

研究发现，T2DM与CHD均属于炎症性疾病，在T2DM患者血清中炎症因子水平增高，提示过度炎症反应参与了糖尿病的发生发展过程。hs-CRP是急性炎症反应过程中最具有标志性的因子，已被证实可通过影响单核细胞和内皮细胞来促进动脉粥样硬化发生和发展及心血管事件的发生，且不受血脂等传统指标的干扰影响〔7～9〕。本组研究结果显示，T2DM合并CHD组血清hs-CRP的表达水平均显著高于单纯T2DM组及对照组，同时单纯T2DM组血清hs-CRP的表达水平也均显著高于对照组，提示不管是单纯T2DM还是CHD合并T2DM都有不同程度的慢性炎症发生，且CHD合并T2DM患者体内的炎性状态进一步加强。因此hs-CRP可作为一种有效的预测CHD合并T2DM发生和预后的临床指标。

本研究中相关分析显示，T2DM合并CHD组患者血清MMP-2与hs-CRP均呈正相关(r=0.658，P＜0.01)，TIMP-1与hs-CRP呈负相关(r=－0.547，P＜0.01)，提示在 CHD合并T2DM患者中，斑块病变的炎症反应与MMP-2/TIMP-1酶系的表达失平衡可能存在必然的相互作用。推测可能是血管斑块的炎症反应，促进MMP-2的分泌增多，并对TIMP-1表达水平有抑制作用;同时血清中MMP-2/TIMP-1酶系的表达失平衡，形成对炎症反应的正反馈调节，加剧炎症反应。

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3 Hojo Y，Ikeda U，Ueno S，et al.Expression of matrix metalloproteinases in patients with acute myocardial infarction〔J〕.Jpn Circ J，2001;65(2):71-5.

4 惠 波，金 喆.基质金属蛋白酶在冠心病中的研究进展〔J〕.心血管病学进展，2004;增刊:102-5.

5 McLennan SV，Martell SY，Yue DK.High glucose concentration inhibits the expression of membrane type metalloproteinase by mesangial cells:possible role in mesangium accumulation〔J〕.Diabetologia，2000;43(5):642-8.

6 Mykkanen L.Prevention of coronary heart disease in type-2 diabetes〔J〕.Int J Clin Pract Suppl，2000;113:40-5.

7 Schulze MB，Rimm EB，Li T，et al.C-reactive protein and incident cardiovascular events.Among men with diabetes〔J〕.Diabetes Care，2004;27(4):889-94.

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9 周 英，李方雄.糖尿病合并冠心病患者血浆hs-CRP和尿酸水平的变化及临床意义〔J〕.疑难病杂志，2008;7(1):8-10.