保健食品试制现场核查常见问题不容忽视(下)

北京市保健品化妆品技术审评中心 刘彬 刘泽龙 于春媛 刘东红

▲企业核查人员现场查看生产设备

2 生产过程与中间控制

生产过程的每个工序都是质量控制点。批记录包括批生产记录和批包装记录。保健食品批记录应当与药品批记录的概念基本一致，即批记录应是批产品生产全过程的完整记录，包括所用物料、设施设备运行和人员操作的文件。一个完整的批生产记录应能准确地反映生产中各工序的任务、时间、批次、用料、操作、数量、质量、技术数据、操作人、复核人等实际情况，也能反映质量管理部门对生产过程的监控情况[1]。批记录记载了所生产的每一批产品的全部情况，或者可以说它能反映出所生产的批与其标准的一致性程度[2]。它是保证保健食品产品质量十分重要的软件，反映了整个生产过程对保健食品良好生产规范的遵循情况，使对有缺陷产品的调查与追溯成为可能。从这些文件记录中，可对生产中出现的各种异常进行调查，也可对成品所涉及的各种物料情况进行调查。针对生产过程和中间控制流程，主要发现以下7 类问题：

2.1 试制量与生产规模不匹配。某些试制单位的设备额定量过大，而申报者对送检批次的数量要求小于设备的最小生产量，这可能导致试制单位仅生产一批样品却分成三批并赋予三个批号的现象发生。在核查过程中，曾经遇到用200L槽式混合机混合5 公斤的记录，按照槽式混合机的工作原理，这项工作是无法完成的，因此，核查人员应当对该生产过程的真实性产生怀疑。

2.2 批记录中未体现控制参数的记录项。主要有两种表现：一是申报资料明确规定了生产过程中有关的控制参数，而批生产记录中却找不到这些参数的记录项。二是申报资料中没有规定生产过程中有关的控制参数，批生产记录未记录。这两方面皆不符合批记录要求，缺失控制参数会在出现问题时无法追溯，难以保证产品质量。

2.3 缺乏中间品的控制过程。中间品的控制是保健食品良好生产规范重要内容之一，保健食品生产单位应当有中间品的内控标准及操作规范。对于新产品申报的试制而言，大多数试制单位并未按照中间品控制管理文件进行，仅按照申报者提供的生产工艺一蹴而就，批记录体现不出中间品的检测数量和检验记录。此外，某些试制单位提供了虚假的中间品检验记录，检验记录与批记录一比对，中间品检测需要6 个小时，而在这6 个小时内，成品已经生产完毕。

2.4 设备使用记录缺乏整体性和连续性。物料质量管理与控制流程中的出入库记录台账类似，个别试制单位的设备使用记录体现在单一产品上，不能以台账的形式表现出来，缺乏记录一段时期内设备使用的整体性和连续性，对此，核查人员也可对产品真实性产生怀疑。例如，某单位槽式混合机的记录中，无法看出一段时期内有多少产品经过该设备，运行时间为多少。

2.5 缺乏物料平衡记录。物料平衡记录是一项很重要的记录。通过物料平衡，能清晰看出物料的流向，反映出各岗位投入物料的全部去处，确保投料正确，不会产生混料、交叉污染等质量问题。个别试制单位将物料平衡概念与收率概念混淆，没有规范地计算物料平衡（可能会无法追踪物料的去处），此批的剩余物料便可能混入下一步骤或其他产品，后果不堪设想。还有个别试制单位仅做例行公事的记录，并未真正追踪剩余物料去处。文件资料不真实同样会导致严重后果。

2.6 缺乏清场记录。清场是对每批产品的每一个生产阶段完成后的清理和工作小结，是生产和质量管理的一项重要工作内容。目前不少试制单位对清场记录不重视，忽视清场过程的完整性，认为清场工作就是清洁卫生，清场记录不完整、不及时、不认真、不标记清场时间，某些企业的清场记录甚至只有一张清场合格证。核查过程中曾发现过清场时间与生产时间顺序有悖逻辑的案例。

▲企业核查人员现场核查批记录

2.7 批记录不规范。主要表现在：专人将统一抄写后的各岗位操作记录作为批记录，导致不同环节、不同工序、不同人员的操作记录笔迹相同，更有甚者，连操作人签名的笔迹都相同；记录不整洁、字迹不清晰，存在任意涂改和记录撕毁现象，这可能是数据采集不可靠的证据；数据更改的地方没有签名确认；同一人员在不同生产环节签字的笔迹不一样，这也可能导致产品记录存在真实性问题。

3 成品质量管理与控制

成品质量管理与控制流程主要包括成品检验和库存控制。成品检验直接决定成品的质量。成品库存控制包括出入库记录，决定了产品的流向。通过核查发现，一些试制单位主要存在5 个问题。

3.1 能够提供成品检验报告，但无法提供检验原始记录、仪器使用记录或者是无连续的仪器使用记录。这个问题现在已不多见，但仍然存在。保健食品注册相关法律法规也未对成品检验报告及相关记录提出要求。笔者认为，单纯的成品检验报告不足以认定该单位进行了成品的品质检验，原始记录及相关仪器的使用记录才能佐证这一事实。此外，大部分试制单位不具备全项检验能力。有些申报单位注重产品的质量，出厂前将部分样品送到有资质的检验单位进行检测，但在核查过程中不能提供检验单位的委托协议。这种做法初衷虽好但欠规范。

3.2 检验原始记录存在真实性问题。现今，绝大部分试制单位都能提供完整和连续的检验台帐，但仍存在一些真实性问题。例如，产品有样品称量值的小数点位数与所使用的分析天平不匹配；涉及到图谱的检验原始记录中的关键信息，如带有存盘路径的图谱原始数据文件名和数据采集时间与原始数据文件名和采集时间不一致，出现报告时间早于采集时间等现象。

3.3 成品出入库记录缺乏逻辑性。成品出入库记录反映不出成品检验抽取的数量。例如，成品入库500 盒，出库5 盒用于检验，最终申报单位还是提走500盒。这对产品真实性也有一定影响。

3.4 成品流向难以说清。生产量大，但现场所见样品远远少于生产量，流向证据不足。由于是申报者委托加工的试制产品，几乎所有试制单位的成品出库都显示为被申报单位提走。再接着询问申报单位，不能明确提供试制产品的流向。3.5 其他问题。试制单位成品管理比较混乱。样品包装简陋，样品标签与申报资料提供标签不符，缺少基本信息，或包装不完全，如申报资料中为盒，实际为板。

4 其他真实性问题及其原因

在北京市药品监督管理局申报的产品中，绝大部分的试验现场都在外省局，大多委托当地省局对申报产品进行核查。因此，试制现场核查往往先于试验现场核查，导致了一些问题出现，如试验现场发现生产企业做过变更，或者产品名称做过变更。

4.1 保健食品注册滞后，监督机制亟待建立。我国对医药产品的规范管理起步晚，法律法规的建设始终落后于医药行业的发展，而保健食品的法律法规建设更是远远落后于药品。目前，保健食品研究并未提上法律法规的层面，仅以试制和试验代替，现行法规对试制和试验的开展缺乏有效监督，对违法违规者缺乏有力的惩处。此外，由于核查项目笼统、粗糙，很多现场原始记录和核查细节的判定存在较大的个人裁量权，缺乏科学、严格和完善的现场核查机制，因此，个别申报单位和试制试验机构怀着投机取巧的心理，钻法律法规空子，随意更改原始实验记录，伪造各种记录。

4.2 核查人员专业素质参差不齐。核查人员的水平直接关系着申报产品真实性的判定，也反映了药监系统保健食品核查队伍的整体水平。核查员在核查工作中如果缺乏必要的专业技能和核查经验，就会造成记录中的很多关键点被忽略，从而导致申报单位和试制单位虚假的记录合法化。

4.3 试制单位难以履行相应管理职责。尽管每一个试制单位都取得了保健食品相对应剂型的卫生许可证或保健食品良好生产规范证书，但生产过程中却很难用制度和质量管理文件给予指导、约束。究其原因，一是与保健食品企业规模较小，人员素质较低，管理不到位有关；二是与质量管理部门人员不足有关。很多保健食品生产过程的监督管理只能由车间自己负责，有的厂甚至连中间品和成品检验也由车间自己负责。其真实的检验情况可想而知。车间只是生产部门，不可能履行好质量保证的责任，三是与质量管理人员流动频繁有关，这种现状存在于大部分保健食品生产企业，导致检验记录混乱，缺乏规范性。更有甚者，在利益驱使下，试制单位帮助申报单位编造试制相关记录。

4.4 申报单位未发挥应有的指导作用。很多申报单位把原辅料往试制单位一送，就成“甩手掌柜”了。孰不知，从产品立项、配方研究到工艺研究都掌握了第一手资料，申报单位的指导可以让试制单位少走很多弯路，也对试制单位起到“质量跟踪检查员”的监督作用。

5 规范化管理的建议

5.1 对立法的建议

5.1.1 建立统一细化的核查标准，避免核查人员过多依赖于主观判断。核查细则应当包括以下9 个关键点：①不能仅依靠试制单位有保健食品卫生许可证或者保健食品良好生产规范证书就判定试制单位是按照相关要求进行生产，试制产品的生产应当是在相关制度和管理文件的指导下进行并完成的，核查人员进行核查时，试制单位必须提供对应的制度和管理文件；②申报单位进行样品试制前必须有工艺研究步骤，无论是自行完成的，还是委托试制单位完成的，都必须有完整的工艺研究记录；③申报单位与试制单位在产品试制之前必须签订委托加工合同，合同条款须细化，合同内容不但要涉及委托产品名称、数量和加工费用，还应包括双方的责任和义务、双方如何保证所生产的保健食品质量、如何做到产品批次检测合格等符合法律法规的规定要求，并予以公证；④提供原料购货来源原件，以保证原料的合法来源；⑤原辅料不但需要有供货商提供的检验报告，在入库前还要由质量管理部门进行检验；⑥保健食品良好生产规范要求的各项记录都必须有可追溯性，应当以台帐形式的记录为主，记录须完整和连续；⑦核查人员对检验报告的数据有疑问，现场可以要求企业重新进行实验，以验证数据的真实性；⑧核查现场，要求企业提供成品的流向证明；⑨完善抽样机制。

5.1.2 构建信息化平台，建立保健食品研究备案制度。要求保健食品申报单位在进行保健食品试制和试验的各个阶段将研究工作内容和时间节点及时录入到信息平台，这样进入申报阶段后，核查人员可以按照录入的信息进行核查，考察其试制和试验情况是否与录入的内容和时间相符。由于信息是提前录入的，无法事后修改，避免了申报企业编造数据和记录的情况发生。

5.2 对核查员的规范化管理要求

5.2.1 建立核查员管理制度。加强对核查员的考核，将不合格者淘汰出检查员队伍；开展核查员的再培训，提高专业水平；重视核查员的法律法规培训，增强执法能力。保健食品注册核查员的专业水平是评价申报保健食品试制和试验过程的合法性、真实性和规范性的先决条件。只有提高保健食品注册核查队伍的整体业务水平，才能更严谨地进行现场核查，严格执行保健食品注册核查标准。

5.2.2 增加核查员检查行为的灵活性。这一点除取决于核查细则的要求外，还取决于核查思路的建立，及对生产实际业务基础知识的了解掌握。检查的方式和关键点，核查员必须做到心中有数。要体现“他做你查”而不是“你说他做”。在保证产品真实性的基础上，管理或记录中的非原则性缺陷可以指出，但不作为核查结果，目的是帮助企业、促进企业规范生产。在检查方式上也应有所转换，既有正向追踪又有逆向核查， 有全面检查也有针对性抽查。

5.3 对试制单位和申报单位规范化管理要求。在保健食品注册的过程中，试制单位应严格按照保健食品良好生产规范的要求进行申报样品的试制。严格依据管理制度和文件对企业进行管理，完善自律机制，严格把关各个环节，以提高产品质量，保证产品安全。主要体现在：①充分发挥试制单位质量管理部门的作用，真正履行从原辅料进厂、生产制造、成品放行全过程与产品质量有关的控制和管理职责，做到事前监控、过程监控和事后追踪；②完善企业内部记录管理制度，使操作人员以科学严谨的态度、良好的工作习惯、实事求是的原则，保证各项记录及时、准确、真实、完整。在整理提交申报资料时，应有专人查对原始记录。按照保健食品良好生产规范的要求，完善原辅料出入库记录、批记录、成品检验记录、成品出入库记录等；③逐步淘汰人工管理模式，采用信息化管理模式，将各种记录整合在同一个平台，方便批质量追踪调查；④样品生产过程中存在原料提取工艺在外单位完成的情况，在原始记录中对此应有详细的记录，应如实记录原料出库、入库的数量和时间，还应包括委托合同及提取单位提供的提取记录，以便查对。

申报单位作为保健食品注册行为的主体，对产品生产的真实性和规范性负有主要责任，并对产品的最终质量负责。因此，加强对申报单位的规范是完善保健食品注册和保障产品质量的重点。在生产过程中，申报单位应向试制单位派驻专业的质量监控人员，没有经过该质量监控人员的复核和签字，原料及成品不能入库或出库。质量监控人员应严格监控产品的每个生产环节及操作过程，保证产品质量。此外，申报单位委托其他有资质的检验机构进行全项检测，应签定委托检验合同，明晰双方责任，做到既保障自己的权利，也符合核查要求。