治疗心房纤颤和扑动的新药决奈达隆

吕娟丽 ，刘 洋，李 彦，刘振华

(武警总医院药剂科，北京 100039)

·药物与临床·

治疗心房纤颤和扑动的新药决奈达隆

吕娟丽 ，刘 洋，李 彦，刘振华

(武警总医院药剂科，北京 100039)

决奈达隆为胺碘酮的类似物，结构中不含碘，减少了碘所致的器官毒性，为新型的抗心律失常药。2009年7月1日获FDA批准，用于治疗心房纤颤或心房扑动的心脏病患者。本文通过对决奈达隆进行文献检索，对其药理作用、药动学、临床评价、药物相互作用、不良反应等方面进行了综述。

决奈达隆;心房纤颤;心房扑动;抗心律失常药

心房纤颤(AF)是一种有着潜在生命威胁的疾病，由于人口老龄化，全球心房纤颤发病率、死亡率不断走高，并成为新的公共卫生难题。美国的心房纤颤患者人数达250万人，欧盟的患者人数达450万人[1，2]。房颤患者的主要症状为不规则的心室率，控制心率在症状的急性处理和维持治疗中占一定地位[3，4]。胺碘酮在控制心率、恢复窦性心律方面作用良好，但其结构中的碘成分相关的靶器官的不良反应限制了其临床应用，诸如对肺、甲状腺和肝脏的损害。决奈达隆(dronedarone)，具有具有与胺碘酮类似的电生理特性，但结构中不含碘，因此可以避免碘所引起的严重的心脏外的副作用。其结构如图1，分子式：C31H44N2O5S，相对分子量556.756 5 。通用名： N-[2-Butyl-3-[p-[3-[(dibutylamino)propoxy]benzoyl]-5-benzofuranyl〗methanesulfonamide (N-(2-丁基-3-{4-[3-(二丁胺基)丙氧基]-苯甲酰苯并呋喃-5-基}甲基氨苯磺胺)。

图1 决奈达隆的化学结构

1 药动学特点

决奈达隆为苯并呋喃衍生物，化学结构类似胺碘酮，但亲脂性降低,半衰期缩短,减少药物的组织蓄积。决奈达隆血浆半衰期为1～2 d，(而胺碘酮的半衰期为6～8周)。口服给药吸收率70～94%，但空腹口服绝对生物利用度为15%，食物的摄入可以促进吸收，特别是脂肪膳食可使该药的吸收增加3～4.5倍，因此建议该药餐后服用。血浆蛋白结合率98%，体内分布广泛，静脉给药后，表观分布容积可达到1 200～1 400 L。一日两次口服给药，5～7 d达稳态血药浓度。药物首先在肝脏经细胞色素P450 3A4代谢，其代谢产物SR35021药效相比决奈达隆降低3～10倍。该药84%经粪便排泄，少量 6%经尿排泄。体外实验表明：决奈达隆可以穿透血脑屏障和胎盘屏障，并能在乳汁分泌。

2 药理作用

2．1心血管作用 决奈达隆为胺碘酮类似物，具有与胺碘酮相似的电生理作用，决奈达隆为多通道的抑制剂，可抑制的K+电流(IKr, Isus, IKAch 和 IKs)Na+电流(INa)，阻滞心肌L型钙电流(Ica-L)[5，6]；此外，该药为交感神经抑制剂，同时抑制肾上腺素a和Β受体[7],所以具有Ⅰ-Ⅳ类的抗心律失常作用。通过参与一氧化氮合酶和鸟苷酸环化酶介导的效应，决奈达隆可有效地扩张豚鼠心脏的冠脉血管[8]。动物实验表明[9，10]：与胺碘酮等剂量给药，显示相似的电生理作用，包括延长心室动作电位(间期)持续时间，减少房室传导速率，减慢窦性心律。急性给予决奈达隆能显著减弱L-型钙离子通道，延迟心肌细胞钾电流反应。将高剂量的决奈达隆静脉给予麻醉狗，决奈达隆显示了突出的负性肌力作用，在不改变心输出量的情况下增加了左心室的终点舒张压。长期口服未见改变左心室的射血分数或缩短分数。在人体试验中，决奈达隆在各种房颤患者的心室率的控制和维持窦性心律方面疗效肯定。在血液动力学方面，动物实验显示：决奈达隆与胺碘酮具有相似的α受体抑制作用，但对异丙肾上腺素诱导的心动过速，抑制作用比胺碘酮弱[6]。决奈达隆抑制放射配体结合到鼠心室膜的β-肾上腺素受体，抑制作用点在于与Gs蛋白偶联，而不在β-肾上腺素受体，决奈达隆[(50, 100 or150 mg/(kg·d)连用14 d)]，β-肾上腺素受体的总数减少而亲和力无改变[11]。

2．2甲状腺素作用 动物试验表明：长期用决奈达隆50 和100 mg/(kg·d)， 并不改变血浆中甲状腺素T3, T4 or rT3的血浆水平，但高剂量决奈达隆使血浆T4水平降低，较低剂量使用无甲状腺功能减退作用[12]。动物实验显示：决奈达隆30 mg/(kg·d)用药两周，未改变大鼠血浆中的甲状腺素和甲状腺素刺激激素的水平[14]。与胺碘酮相比，决奈达隆不改变正常大鼠的血浆甲状腺素水平[7]，决奈达隆本身对甲状腺素α受体的作用很弱，对β受体无作用，但其代谢产物去丁基决奈达隆可抑制甲状腺素受体，而且对甲状腺素α-受体的抑制作用强于β-受体[13]，对甲状腺α-受体的选择性抑制作用。

3 临床评价

3.1有效剂量确定[14]最早用于人体的临床试验为DAFNE(2003年)，是一项随机、双盲、安慰剂对照试验,旨在测定决奈达隆最合适的剂量,以预防房颤电复律后的复发。持续性房颤的270 名患者被随机分配到决奈达隆低、中、高剂量组 (800 、1 200 、1 600 mg/d) 或安慰剂组,随访6个月,观察房颤患者复律后窦律维持的情况。在决奈达隆低剂量组,房颤复发的中位时间为60 d ,安慰剂组为5.3 d ,而在中剂量和高剂量组未得出更有益的结果。决奈达隆组有5.8 %～14.8 %的患者自发转复为窦律(低、中、高剂量组的发生率分别为5.8 %、8.2 %和14.8 %) ,安慰剂组为3.1%(P=0.026 1) 。该试验得出结论,房颤及复律后使用800mg/d决奈达隆有效且安全。

3．2维持窦性节律[15]在2007年进行的两个主要着眼于决奈达隆维持窦性律作用的EU2RIDIS 和ADONIS 临床试验。两项试验都是为期12个月的随机、双盲、安慰剂对照试验。共纳入1 237例房颤或房扑患者。随机分组以2:1 的比例(决奈达隆组828例，安慰剂组409例)接受口服决奈达隆(400 mg ,bid ) 或安慰剂的治疗。 患者中50%以上有高血压、近25%患有冠心病，小于20%有心衰史，大部分患者同时接受抗凝治疗、β-阻滞剂但不包括索他洛尔)在这项研究中,决奈达隆组患者从接受治疗到房颤复发的中位时间为116 d ,安慰剂组为53 d(P<0.000 1)。在经过1 年治疗后,与安慰剂组相比,决奈达隆治疗组的全因入院率或死亡率降低了27 %。该试验的结果显示,决奈达隆在维持房颤患者的窦性心律治疗中有效,并且可以明显降低住院率和死亡率。

3．3控制速率[16]2008年进行的临床试验ERATO 研究结果显示：决奈达隆在控制持续性房颤患者心室率方面有更高的效力 。该研究在9 个欧洲国家的35 个研究中心进行,共174 例持续性房颤患者在接受标准治疗 (即应用β-受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、洋地黄和其他心率控制药物) 的基础上 , 随机分为接受决奈达隆(n=85) 400 mg, bid;或安慰剂(n=89) ,治疗期6 个月。结果显示与安慰剂治疗相比,决奈达隆降低了平均24 h室性心率达11.7 次.min-1(P<0.000 1);在试验的6个月中, 保持降低心室律的作用。在第14 d时, 与基线最大运动心率相比, 决奈达隆降低了最大运动心室率达24.5 次.min-1(P<0.000 1) , 提示决奈达隆在静息和症状限制性运动中均能有效地控制房颤患者的心室率。

3．4增加中-重度心衰患者死亡率[17]2008年一项多中心的临床试验ANDROMEDA却得出了负面的研究结果。 该研究纳入病例627例，均有中到重度(NYHA Ⅱ-Ⅳ)的心衰，随机分为决奈达隆组(n=310)和安慰剂组(n=317)，决奈达隆组口服决奈达隆400 mg, bid，该实验进行2个月后因决奈达隆组死亡率高于安慰剂组(8.1% vs 3.8%)而提前终止。死亡原因与以下三个方面相关第一,与决奈达隆组的死亡率主要与心衰加重相关;第二,主要发生于那些左室收缩功能严重减退者;第三,决奈达隆治疗组导致了因心衰入院率增加[18]。该实验结果表明决奈达隆应用于心力衰竭患者,尤其是那些收缩功能异常的患者,可能会增加患者死亡率。

3．5有效与安全性再评价[18,19]在随后进行的Ⅲ期临床试验ATHENA，为一项规模最大的临床试验。共计随机纳入4 628例中-高危房颤患者, 平均年龄>70岁, 采用双盲、随机、安慰剂对照的方法比较决奈达隆与安慰剂对房颤患者因心血管疾病住院全因死亡率的影响。平均随访21个月, 结果显示：与安慰剂相比，决奈达隆组因心血管住院的全因死亡率下降24%(P<0.001) ， 心血管死亡率降低29%(P=0.034) ,主要与因心律失常死亡率下降45%(P=0.01) 和首次因心血管住院率下降26%(P<0.001)相关 。在充分接受包括抗血栓治疗在内的标准治疗的心房颤动或心房扑动患者中,决奈达隆与安慰剂相比可使缺血性或出血性中风的风险降低34% (P=0.027)。两组治疗中出现的包括心脏、神经系统、胃肠道、呼吸系统、内分泌、皮肤)相关的不良反应与安慰剂组相比，没有显著差异，但是决奈达隆组心动过缓、QT间期延长、恶心、腹泻、肌酸酐水平增高的发生率比安慰剂组高(P<0.001)。决奈达隆组有1例尖端扭转性室速的报道。该实验证实了决奈达隆对控制房颤心室率、预防房颤复发有效性与安全性。与ANDROMEDA研究入选患者不同, ATHENA研究排除了心衰IV级的患者以及心衰急性加重者。

最近完成的一项临床试验为短期、随机、双盲的研究DIONYSOS，目的是考察决奈达隆在维持AF患者窦性律的有效性与安全性。入组的504例持久性房颤患者随机分为决奈达隆组(决奈达隆400 mg，bid)，胺碘酮组(600 mg/d负荷剂量28 d后改为每天维持量200 mg)平均随访7个月，决奈达隆组电复率后AF的发生率与与胺碘酮组相比增加(36.5% Vs 24.3%),但是决奈达隆组早期停药率低于胺碘酮组(26% Vs 34%)。与胺碘酮组相比，决奈达隆组主要安全性事件的发生率下降了20%(83 Vs 107,P=0.129 1)甲状腺和神经系统的不良事件均减少。和其他临床试验的结果一致，胃肠道的并发症为决奈达隆主要的不良反应，发生率比胺碘酮高(32 Vs 13)，但胃肠道外的不良反应降低比胺碘酮降低39%(61 Vs 99,P=0.002 1),而且心动过缓与QTc间期延长的发生率减少，没有尖端扭转性室速病例报告。该实验证实了决奈达隆在维持房颤患者窦性律的有效性，且比胺碘酮副反应小。该实验为决奈达隆成功上市奠定了基础。

4 剂量

推荐剂量为400 mg,bid,但在不同的年龄、性别、肾功能状态时的剂量是否需要调整，目前的临床试验结果并没有一个肯定的回答。有临床实验结果显示：长期服用决奈达隆，老年男性的相比年轻男性血药浓度增高仅23～33%，但老年女性相对于老年男性却增高1.5倍[20]。因此对于长期用药的老年女性患者剂量是否需要调整还需要进一步临床试验验证。肾功能不全患者使用决奈达隆的安全性尚需进行评价。

5 药物相互作用

决奈达隆在体内首先要经过肝脏CYP3A4酶代谢，因此，CYP3A4酶抑制剂(抗真菌药和大环内酯类)可以使其血浆药物浓度升高25倍。CYP3A4酶中等抑制剂如钙通道阻滞剂可以使其血浆药物浓度升高1.5～1.7倍。与此相反，肝药酶诱导剂利福平，却使该药的血浆药物浓度降低5倍。决奈达隆(400 mg,bid)与辛伐他丁同服，可使后者血药浓度增高2～4倍，地高辛浓度增高1.7～2.5倍。阻滞剂(1.3～1.6)倍，因此合用时应适当调整上述药物的剂量，以免引起毒性。但没有关于华法林和决奈达隆药物相互作用的报道。决奈达隆同时是CYP2D6酶抑制剂，能引起美托洛尔生物利用度的中度升高[14]。因此将该药与CYP2D6的底物合用时要谨慎。

6 不良反应

决奈达隆最常见为胃肠道副反应，包括恶心、呕吐和腹泻[16,17.21]，具有剂量相关的毒副反应[21,22]，迄今为止，未见报道其对人体的肺毒性，但在动物实验中观察到其对肺的效应，体外实验显示，决奈达隆对家兔肺巨噬细胞的损害比胺碘酮严重[23]，在临床试验中，连续用药1年后有报道间质性肺炎的病例[15]。决奈达隆具有甲状腺功能减退样效应，可能是由于其对甲状腺α-受体的选择性抑制作用。

和其他III类抗心律时常药物一样，决奈达隆可引起QTc间期延长。增加了尖端扭转型室性心动过速的风险。决奈达隆引起的RR、QTc间期的延长呈剂量依赖性，高剂量1 600 mg/d,能引起QTc间期的显著延长，相比对照组，QTc间期的延长39毫秒(P=0.002 4)。但400 mg,bid，未见显著的QT或QTc间期延长[14]。ANDROMEDA临床试验的结果表明，决奈达龙用于严重心衰的病人可能增加死亡率，但胺碘酮在以前的临床实验中被证明用于心衰的病人是安全的，被推荐为优先选用的[25]。研究表明[26]，决奈达隆能使健康受试者的肌酐清除率降低18%，但不影响GFR，该药可部分抑制肾脏的阳离子转运系统肾血流量和电解质交换，因此可引起尿素和肌酐水平的升高，但对肾的生理功能不产生其他影。。

7 小结

决奈达隆治疗各种不伴有严重AF患者的心室率和维持窦性速率方面安全有效，可以成为替代胺碘酮有效药物，决奈达隆同时可以降低AF患者甚至是持久AF患者的死亡率，因此有望成为不伴有严重心衰的AF患者一线用药。且中-高危AF病人使用抗凝剂对决奈达隆的使用有益。2009年7月1日，美国食品与药品管理局(FDA)批准决奈达隆(dronedarone，Multaq)400 mg片剂上市，用于治疗心房纤颤或心房扑动的心脏病患者。尽管如此，但对于决奈达隆长期用药的安全性还需要进一步临床评价。

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2010-03-04

[修回日期] 2010-03-11

Dronedaroneanewdrugforatrialfibrillationoratrialflutter

LV Juan-li, LIU Yang,Li Yan, Liu Zhen-hua

(General Hospital of Chinese People's Armed Police Forces, Beijing ,100039,China)

Dronedarone is analogues as amiodarone, the structure is not iodine, reducing iodine-induced organ toxicity, is one of the new anti-arrhythmia drugs. on July 1, 2009 , It has been approved by FDA for the treatment of atrial fibrillation or atrial flutter in patients with heart disease. In this paper, after a literature search for Dronedarone with key words, the pharmacological , pharmacokinetics, clinical evaluation, drug interactions and adverse reactions of dronedarone are reviewed.

dronedarone, atrial fibrillation, atrial flutter, anti-arrhythmia drugs

吕娟丽(1970-)，女，副主任药师.Tel：(010)88276793,E-mail:Lv-juanli@163.Com.

R972

B

1006-0111(2011)01-0041-04