加味独活寄生汤治疗类风湿性关节炎临床疗效观察

黄 琳

（中山市中医院，广东 中山 528400）

类风湿性关节炎（rheumatoid，RA）是一种累及周围关节为主的多系统性炎症性的自身免疫性疾病。病变呈持续、反复性发作，具有很高的致残率。目前，我国的成人患病率约为0.32%～0.36%［1］。现行对该病的治疗目的在于［2］：①减轻或消除患者因关节炎引起的关节肿痛、压痛、晨僵或关节外的症状；②控制疾病的发展，防止和减少关节骨的破坏，达到较长时间的临床缓解，尽可能地保持受累关节的功能；③促进已破坏的关节骨的修复，并改善其功能。类风湿关节炎的现代西医治疗主要有三类药物，即经典的非甾体抗炎药、慢作用抗风湿药及糖皮质激素类药物。目前多以综合治疗为主，疗效比较肯定，但副作用较大，部分患者由于不能坚持用药，导致病情的进一步发展。目前，中医药在治疗类风湿性关节炎取得了一定的疗效，现就我院使用中药治疗类风湿性关节炎的情况报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2008年5月—2011年3月符合1987年美国风湿病学学会（ACR）RA分类标准我院门诊或病房治疗的RA患者70例。其中男36例，女34例，年龄34～65岁，平均（42.3±23.5）岁。采用随机数字表法将70例患者随机分为治疗组和对照组各35例。治疗组中，男17例，女18例，年龄37～65岁，平均（43.8±17.9）岁；对照组中男15例，女20例，年龄34～63岁，平均（41.8士18.6）岁，两组在性别、年龄方面无统计学差异（P＞0.05），具有可比性。

1.2 诊断标准

1987年美国风湿病学学会（ACR）分类标准：①晨僵：关节及其周围僵硬感至少持续1h（病程≥6周）；②3个或3个区域以上关节部位的关节炎：医生观察到下列14个区域（左侧或右侧的近端指间关节、掌指关节、腕、肘、膝、踝及跖趾关节）中累及3个，且同时软组织肿胀或积液（不是单纯骨隆起）（病程≥6周）；③手关节炎：腕、掌指或近端指间关节炎中，至少有一个关节肿胀（病程≥6周）；④对称性关节炎：两侧关节同时受累（双侧近端指间关节、掌指关节及跖趾关节受累时，不一定绝对对称）（病程≥6周）；⑤类风湿结节：医生观察到在骨突部位，伸肌表面或关节周围有皮下结节；⑥类风湿因子阳性：任何检测方法证明血清类风湿因子含量异常，而该方法在正常人群中的阳性率小于5%；⑦放射学改变：在手和腕的后前位相上有典型的类风湿关节炎放射学改变：必须包括骨质侵蚀或受累关节及其邻近部位有明确的骨质脱钙。以上7条满足4条或4条以上并排除其他关节炎即可诊断为类风湿关节炎。

1.3 纳入标准

所有病例均符合1987年美国风湿病学会RA诊断标准；年龄在18～65岁之间；试验前若有使用非甾体类抗炎药，则剂量必须至少稳定4周；若有使用激素，则剂量必须稳定在强的松剂量10mg／d。

1.4 排除标准

①伴有其他风湿病如系统性红斑狼疮、干燥综合征、严重的膝骨关节炎等患者；②严重心肺功能异常者；肝、肾功能受损：ALT和／或AST在正常值上限的1.5倍及以上，Cr高于正常值者；③周围血象如白细胞低于3.5×109／L，或血小板低于50×109／L的患者；④患有骨髓造血障碍疾病、严重心律失常、胃十二指肠溃疡活动期的患者；⑤妊娠或哺乳期妇女，试验期间不能保证避孕的妇女；⑥过敏体质者或以前曾经对MTX等过敏者；⑦正在服用MTX、来氟米特、氯喹、青霉胺等慢作用药物或停服不足1周者；⑧正在服用糖皮质激素且研究期间剂量需要增加者；⑨精神病患者，无自制力，不能确切表达者；⑩临床医生认为不适宜参加本项临床试验的患者。

1.5 研究方法

1.5.1 随机对照实验

采用随机数字表法，将70例患者随机分为治疗组和对照组。对照组35例，给予来氟米特片（江苏长征－欣凯制药有限公司，批号：201009）用法为：20mg／次，1 次／d，连续服用12周。治疗组35例，在给予来氟米特片口服的基础上加用加味独活寄生汤（独活15g、桑寄生15g、杜仲10g、牛膝10g、细辛3g、秦艽10g、茯苓15g、肉桂心15g、防风10 g、川芎15g、党参10g、甘草5g、当归10g、白芍30g、熟地黄15g、昆明山海棠15g），饮片由广东省药材公司中药饮片厂提供，统一于本院使用煎药机，每副煎成400mL，并使用真空塑料袋分装为200mL／袋；2次／d，100mL／次，饭后服，连续服用12周。治疗观察时间为12周，分别于治疗前及治疗后12周记录患者的临床和实验室指标，进行疗效评估，记录不良反应。

1.5.2 观察指标

①主要症状：触痛关节数、肿胀关节数、晨僵持续时间（min）、疼痛VAS评分、双手平均握力（mmHg）；②实验室检查：风湿四项：血沉（ESR）、C－反应蛋白（CRP）、类风湿因子（RF）；③安全性指标：a血液分析：红细胞数（RBC）、白细胞数（WBC）、血红蛋白（HGB）、血小板数（PLT）；b尿分析：尿红细胞（RBC）、尿白细胞（WBC）、尿蛋白（RBC）；c大便检查：潜血（OB；d肝功能：谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）；⑤肾功能：血肌酐（Cr）、尿素氮（BUN）。

1.5.3 疗效观察

根据中药新药临床指导原则设定疾病疗效标准：①显效：主要症状、体征改善率≥75%，血沉及C反应蛋白正常或明显改善或接近正常；②进步：主要症状、体征改善率≥50%，血沉及C反应蛋白有改善；③有效：主要症状、体征整体改善率≥30%，血沉及C反应蛋白有改善或无改变；④无效：主要主要症状、体征整体改善率＜30%，血沉及C反应蛋白无改善。附：主要症状、体征是指关节压痛数、关节肿胀数、晨僵时间（min）、双手平均握力（mmHg）、疼痛水平视力对照表数值等5项。整体改善率是指以上5项指标的改善百分率即［（治疗前值－治疗后值）／治疗前值］×100%相加后求其平均值。

1.5.4 不良反应观察

观察患者在随访期内出现的不良反应，并分析其与观察药物的相关性。记录药物不良反应，包括头晕头痛、脱发、胃肠道不适、皮肤粘膜损害、白细胞减少、转氨酶升高、月经延迟或稀少。将不良反应严重程度分为：轻度、中度、重度。不良反应与试验药物的关系分为有关、很可能有关、可能有关、可能无关及无关5种。因不良反应而采取的措施分为未采取措施、暂停研究用药、停用研究用药以及不适用等几种情况。

1.5.5 统计学分析

采用SPSS15.0分析软件进行数据统计学分析。性别比较采用χ2检验；临床疗效统计为等级计数资料，采用Ridit分析进行治疗组与对照组间差异比较，结合级别的排序情况对结论进行判断，按由差到好等级排序，平均Ridit值较大的组，效果为优。计量资料以均数±标准差形式，服从正态分布采用t（u）检验进行比较，不服从正态分布则采用秩和检验进行比较。P＜0.05为差异有显著性；P＞0.05为差异无显著性。

2 结果

表1 两组疗效比较（n）

表2 两组患者症状体征比较（）

表2 两组患者症状体征比较（）

注：治疗前后比较◇P＜0.05，治疗后两组间比较◆P＜0.05。

组别 压痛关节数（n） 肿胀关节数（n） 晨僵时间（min） 疼痛VAS评分（分） 双手平均握力（mmHg）试验组 治疗前 13.50±5.72 10.30±6.25 66.70±26.20 75.50±19.50 58.80±31.55治疗后 4.3±3.70◇◆ 3.55±3.86◆◇ 27.50±16.55◇◆ 27.30±18.60◇◆ 139.53±28.25◇◆对照组 治疗前 14.3±4.85 11.5±5.45 74.30±35.35 76.30±20.05 64.36±40.03治疗后 8.39±2.88◇ 7.85±3.10◇ 49.50±17.85◇ 54.07±8.55◇ 113.9±37.65◇

表3 两组患者ESR、CRP、RF比较（）

表3 两组患者ESR、CRP、RF比较（）

注：治疗前后比较◇P＜0.05，治疗后两组间比较◆P＜0.05。

组别 例数 ESR（mm／h） CRP（mg／L） RF（U／mL）48.45±24.16 64.32±26.62 115.33±57.56治疗后 16.44±12.38◇◆ 27.96±14.35◇◆ 46.13±37.08◇◆对照组 35 治疗前 51.84±25.86 65.70±19.54 108.46±48.46治疗后 38.54±21.34◇ 49.60±15.23◇ 78.50±31.25试验组 35 治疗前◇

3 讨论

RA是一种进行性侵蚀外周小关节为主的慢性自身免疫性疾病，炎症活动期的滑膜细胞大量释放肿瘤坏死因子α（TNF－α）。一方面，TNF－α可刺激病灶细胞分泌前列腺素E2使局部炎症持续，导致反复对称性多关节肿痛、晨僵症状，这是患者就诊的主要原因；另一方面，TNF－α还通过激活破骨细胞、促进基质金属蛋白酶水解软骨基质介导了骨质破坏和吸收，是导致关节破坏、致残的“罪犯因子”之一。现有的改善病情抗风湿药（DMARDs）和非甾体抗炎止痛药（NSAIDs）对拮抗TNF－α、保护关节软骨作用微弱，以依那西普为代表的TNF－α拮抗剂可迅速控制炎症，早期阻断部分患者骨质侵蚀，但该类药物仍存在增高肿瘤、感染发病率的潜在风险，且昂贵的价格也是阻碍其广泛应用于RA治疗的原因之一。因此，找寻一种能迅速控制RA活动期炎症、利于延缓骨质破坏进展的高效低毒药物或治疗方案一直是抗RA研究的工作重心。而中医药治疗RA有悠久的历史和独特的优势，故日益受到关注。

RA属于中医学“痹病”、“历节”等范畴，东汉医家张仲景在《金匮要略·中风历节病脉证并治》指明肝肾不足，气血亏虚是其发病的内在基础，而风寒湿邪侵袭是外在原因：“寸口脉沉而细，沉即为肾，弱即为肝，汗出入水中，……故曰历节”；同时，该篇还提到“风血相博，即疼痛如掣”，说明久病滋生瘀血与外邪缠结可导致病情复杂难愈。根据RA的病因病机，本研究以独活寄生汤为基础重用白芍，并加用昆明山海棠治疗RA；研究结果显示治疗组总体有效率（91.42%）明显高于对照组（71.43%），差异有显著性（P＜0.05）；两组患者关节压痛数、关节肿胀数、晨僵时间、双手平均握力、疼痛VAS评分均较治疗前明显改善，差异有显著性（P＜0.05），但治疗组优于对照组，差异有显著性（P＜0.05）；并可有效降低CRP、ESR、RF等指标，与对照组比较差异有显著性（P＜0.05），研究过程中暂未发现任何不良反应。独活寄生汤出自于《备急千金要方》，组成：独活、桑寄生、杜仲、牛膝、细辛、秦艽、茯苓、肉桂心、防风、川芎、人参、甘草、当归、芍药、干地黄。具有祛风湿、止痹痛、益肝肾、补气血的功效。主治：痹证日久，肝肾两虚，气血不足证，腰膝疼痛，关节屈伸不利或麻木不仁，畏寒喜温，心悸气短，舌淡苔白，脉细弱。现代药理学研究显示［3］，独活寄生汤能通过减轻或抑制滑膜组织炎症而达到减轻或消除关节肿胀的作用。有研究证明昆明山海棠水提取液［4］及其单体成分雷公藤甲素［5］对RA滑膜细胞有抑制增殖和诱导凋亡的作用，可能与雷公藤甲素能剂量依赖性抑制Ras－MAPks信号通路相关蛋白的异常活化有关。最近还有报道［6］雷公藤甲素可调节天然免疫系统中的重要跨膜蛋白TLR4在组织中的表达量，提示该药同时具备调节获得性免疫和天然免疫系统的功能。白芍提取物白芍总苷科通过多途径抑制自身免疫疾病的细胞免疫、体液免疫以及炎症过程，可以减轻自身免疫性炎症，并具有镇痛作用，有效治疗RA［7］。

综上，加味独活寄生汤可有效改善RA患者症状，有效降低CRP、ESR、RF等指标，但具体机制有待于进一步研究。

［1］张凤山.类风湿关节炎的早期诊断与合理治疗［J］.中国中西医结合杂志，2002，22（8）：564.

［2］叶任高.内科学［M］.北京：人民卫生出版社，2002：897.

［3］王爱武，刘娅，雒琪，等.独活寄生汤抗炎、镇痛作用的药效学研究［J］.中国实验方剂学杂志，2008，14（12）：61－64.

［4］曾润铭，杜世新，吴杰，等.昆明山海棠与类风湿关节炎滑膜细胞体外增殖和凋亡［J］.中国组织工程研究与临床康复，2009，13（50）：9892－9896.

［5］王建竹，连金饶，孔祥英，等.雷公藤甲素对TNF－a诱导的滑膜细胞增殖的影响及对Ras－MAPKs信号转导通路的调控作用［J］.中国中医药杂志，2010，35（7）：888－891.

［6］周江桥，陈晖，陈志远，等.雷公藤内酯醇对大鼠肾缺血再灌注损伤时Toll样受体4表达的影响［J］.中华器官移植杂志，2010，31（11）：688－691.

［7］闵伟琪，魏琴，李洪毓，等.白芍总苷治疗类风湿性关节炎的多中心临床研究［J］.中华风湿病学杂志，2005，9（8）：487－491.