大剂量阿托伐他汀对急性脑梗死患者血清细胞因子及动脉粥样硬化斑块的影响

李 强,凌 芳,聂德云,熊 涛

(湖北省武汉市第五医院神经内科 430050)

大剂量阿托伐他汀对急性脑梗死患者血清细胞因子及动脉粥样硬化斑块的影响

李 强,凌 芳,聂德云,熊 涛

(湖北省武汉市第五医院神经内科 430050)

目的探讨大剂量阿托伐他汀调脂治疗对急性脑梗死患者血清超敏C反应蛋白(hs-CRP)､白细胞介素-17(IL-17)及基质金属蛋白酶-8(MMP-8)的影响,观察其对动脉粥样硬化斑块的消退作用｡方法 136例急性脑梗死患者根据颈动脉超声检查结果分为颈动脉稳定斑块组(n=68)和颈动脉易损斑块组(n=68)｡抽血检查后再随机分为小剂量组68例(阿托伐他汀10mg/d,口服)和大剂量组68例(阿托伐他汀40mg/d,口服)｡比较治疗前后血脂､血清hs-CRP､IL-17和 MMP-8水平;观察治疗前后颈动脉内-中膜厚度(IMT值)､斑块厚度及颈动脉粥样硬化斑块回声变化｡结果治疗前,两组中血脂及血清hs-CRP､IL-17和MMP-8水平差异无统计学意义(均P0.05)｡治疗后2周及4周,大剂量组中血清LDL-C､TG､TC水平均低于小剂量组(P0.01),治疗后4周,大剂量组血清hs-CRP､IL-17和MMP-8均低于小剂量组,且大剂量组下降幅度均大于小剂量组,差异具有统计学意义(P0.01);治疗后6月,两组IMT值和斑块厚度较治疗前降低,且大剂量组两项指标低于小剂量组,差异具有统计学意义(P0.01);大剂量组低回声斑块回声增强例数较治疗前明显增加(P0.01)｡结论大剂量阿托伐他汀调脂治疗能迅速降低脑梗死患者的血清炎症因子水平,具有更强的抗炎作用,可逆转､稳定斑块｡

脑梗死;白细胞介素17;基质金属蛋白酶类;动脉粥样硬化;阿托伐他汀

脑梗死是目前危害中老年人健康的主要疾病之一,而动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)是脑梗死的重要病因之一;在AS的基础上,颈动脉粥样硬化粥样易损斑块不可预测地突然破损(破裂或溃疡形成)､血小板被激活,继之动脉血栓形成等构成了脑梗死的重要发病机制[1]｡基质金属蛋白酶(marix metalloproteinase,MMP)是在细胞外基质(extracellular matrix,ECM)降解中起主要作用的锌离子依赖性蛋白酶超家族,可通过消化斑块纤维帽成分破坏其结构,造成斑块不稳定性增加,加速斑块破裂[2]｡MMP-8又称多形核细胞胶原酶,能降解ECM成分,具有调节可溶性细胞因子分泌和影响斑块稳定性

的作用[3]｡目前国内关于大剂量阿托伐他汀调脂治疗对急性脑梗死患者血清炎症因子——超敏C反应蛋白(high sensitivity C-reactive protein,hs-CRP)､白细胞介素-17(interleukin-17,IL-17)､MMP-8水平的影响及颈动脉粥样硬化斑块干预作用方面的报道不多,本组将就此进行观察,并探讨其临床意义｡

1 资料与方法

1.1 一般资料 2007年1月至2010年10月期间本院神经内科的住院患者中,对所有符合要求且发病48h之内的脑梗死患者行颈动脉彩超检查｡根据参考文献[4]中B超下颈动脉粥样硬化斑块的分类标准,将颈动脉斑块呈低回声的患者纳入易损斑块组,共68例,其中,男性36例,女性32例;年龄37～75岁,平均61.56岁｡颈动脉斑块呈高回声的患者纳入稳定斑块组,共68例,其中,男性35例,女性33例;年龄35～76岁,平均年龄61.75岁｡两组间一般临床资料差异无统计学意义｡稳定斑块组和易损斑块组中随机各抽取34例患者分别给予小剂量阿托伐他汀(10mg/d,口服)和大剂量阿托伐他汀(40mg/d,口服)治疗｡脑梗死的诊断符合1996年全国脑血管病学术会议修订的诊断标准,经头颅CT和(或)MRI确诊,均为前循环脑梗死,除外无症状性脑梗死､梗死后出血和脑出血｡全部研究对象既往无脑卒中史,均为湖北武汉地区的汉族人,彼此无血缘关系,排除患有肝脏疾病､肾脏疾病､2型糖尿病､血液病､自身免疫系统疾病､甲状腺疾病､结核､恶性肿瘤､严重感染及妊娠者;排除接受溶栓治疗者,近3个月来服用各类降脂药及抗血小板聚集药者｡

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 小剂量和大剂量治疗组均应用阿司匹林和维生素E､C及对症治疗如脱水､调控血压等基础治疗｡于发

病48h内,小剂量组加用阿托伐他汀(即立普妥,辉瑞制药,10mg/晚,口服)和大剂量组(阿托伐他汀40mg/晚,口服),连服6月｡用药1､2周后复查肝､肾功能及心肌酶学,若转氨酶超过正常值的3倍则停用此药,如出现肌肉酸痛､横纹肌溶解现象等不良反应,立即退出治疗｡

1.2.2 颈动脉超声检查 采用飞利浦IU22型彩色多普勒超声诊断仪测定颈动脉内-中膜厚度(intima-media thickness,IMT),双侧各测量3次,取平均值｡本组将粥样硬化斑块定义为IMT≥1.3mm｡

1.2.3 检测方法 于服药前､用药后2周和4周清晨空腹抽取肘静脉血6mL,离心后分离血清｡采用直接法测定总胆固醇(total cholesterol,TC)､三酰甘油(triacylglycerol,TG)､低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholestorol,LDL-C)､高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholestorol,HDL-C)水平｡采用免疫散射比浊法测定hs-CRP水平,采用双抗体夹心酶联免疫吸附试验(enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA)法测定IL-17和 MMP-8水平,试剂盒由武汉博士德生物试剂有限公司提供,操作严格按照说明书进行｡

1.3 统计学方法 应用SPSS13.0统计软件,所有计量资料以±s表示,组间比较采用t检验､治疗前后指标比较采用配对t检验,P0.05为差异有统计学意义｡

2 结 果

2.1 治疗前､后血脂水平的比较(见表1､2) 两组治疗前血脂水平差异无统计学意义(P0.05);治疗后2周和4周,除

HDL-C外,大剂量组TG､TC､LDL-C水平均低于小剂量组,差异有统计学意义(P0.01)｡

表1 两组患者治疗前､后血脂水平比较(±s)

表1 两组患者治疗前､后血脂水平比较(±s)

TG(mmol/L)组别 n TC(mmol/L)治疗前 治疗后2周 治疗后4周 治疗前 治疗后2周 治疗后4周小剂量组 68 1.81±0.53 1.56±0.37 1.38±0.32 5.98±0.39 3.93±0.81 3.61±0.89大剂量组 68 1.83±0.49 1.41±0.31 1.11±0.29 6.03±0.46 3.12±0.79 2.79±0.86

表2 两组患者治疗前､后血脂水平比较(±s)

表2 两组患者治疗前､后血脂水平比较(±s)

LDL-C(mmol/L)组别 n HDL-C(mmol/L)治疗前 治疗后2周 治疗后4周 治疗前 治疗后2周 治疗后4周小剂量组 68 3.94±0.63 2.83±0.46 2.69±0.48 0.97±0.31 0.98±0.41 0.97±0.36大剂量组 68 3.98±0.76 1.79±0.54 1.31±0.32 0.98±0.29 0.99±0.41 0.97±0.32

表3 治疗前､后hs-CRP､IL-17和 MMP-8水平比较(±s)

表3 治疗前､后hs-CRP､IL-17和 MMP-8水平比较(±s)

*:P0.05,**:P 0.01,与治疗前比较;△:P0.05,△△:P 0.01,与小剂量组比较;#:P0.05,##:P 0.01,与相应的稳定班块组比较｡

hs-CRP(mg/L)组别 n IL-17(pg/mL)MMP-8(ng/μL)治疗前 治疗后 下降易损斑块组 68 9.86±4.64# 3.54±1.75** 6.32±3.51## 150.16±37.41## 45.80±20.43** 104.36±30.14## 19.80±3.30## 7.20±1.90**治疗前 治疗后 下降 治疗前 治疗后 下降12.60±2.70小剂量组 34 9.59±4.82# 4.47±1.89** 5.12±3.61## 151.76±38.49## 59.91±22.34** 91.85±31.47## 19.70±3.20## 9.90±1.70** 9.80±2.60大剂量组 34 10.13±4.63# 2.96±1.59**△△ 7.17±3.16△△## 148.56±36.51## 31.68±18.32**△△ 116.88±28.75△△##19.90±3.40## 4.40±2.10** 14.60±2.80△△稳定斑块组 68 7.41±3.61 3.78±1.94** 3.63±2.90 115.58±30.98 37.06±17.51** 78.52±25.16 14.70±3.00 6.40±2.20** 8.30±2.60小剂量组 34 7.19±3.53 4.83±1.96** 2.36±2.86 118.51±29.63 47.69±19.86** 70.82±25.22 14.50±2.90 8.90±1.40** 5.60±2.30大剂量组 34 7.62±3.69 2.72±1.91**△△ 4.90±2.94△△ 112.65±32.28 26.43±14.79**△△ 86.22±25.11△ 14.80±3.10 3.80±2.70** 11.00±2.90△△

表4 治疗前､后IMT值及斑块厚度变化(±s)

表4 治疗前､后IMT值及斑块厚度变化(±s)

*:P0.05,**:P 0.01,与同组治疗前比较;△:P0.05,△△:P 0.01,与小剂量组比较｡

IMT值(mm)组别 n斑块厚度(mm)治疗前 治疗后6月 治疗前 治疗后6月小剂量组 68 1.26±0.19 1.08±0.36** 2.68±0.11 2.49±0.24**大剂量组 68 1.24±0.20 0.91±0.23**△△ 2.71±0.17 1.93±0.16**△△

2.2 治疗前､后血清hs-CRP､IL-17和 MMP-8水平比较 见表3｡治疗前,同一种性质斑块两治疗组间血清hs-CRP､IL-17和 MMP-8水平差异均无统计学意义,具可比性(P0.05),但两种性质斑块间无论是小剂量组或大剂量组3项指标易损斑块组均高于稳定斑块组,P0.05或P0.01;同性质斑块组无论小剂量还是大剂量治疗,治疗后3项指标均下降,但大剂量组下降幅度均大于小剂量组,P0.01｡

2.3 治疗前后IMT值､斑块厚度及斑块数量的比较(见表4､5) 治疗前,两组IMT值和斑块厚度比较,差异无统计学意义(P0.05);治疗后,两组IMT值及斑块厚度均下降,差异有统计学意义(P0.01),且大剂量组两项指标均低于小剂量组,差异有统计学意义(P0.01)｡治疗后,大剂量组低回声斑块数量较小剂量组明显减少,两组间比较,差异有统计学意义(P0.01)｡

表5 两组治疗前､后斑块数量的比较[n(%)]

2.4 不良反应 小剂量组2例､大剂量组5例患者在服药1周左右转氨酶轻度升高,后复查正常;小剂量组和大剂量组各1例出现消化道反应,对症治疗后缓解,无严重不良反应｡所有随访病例肾功能均正常,没有诸如肌痛､无力､发热等症状｡

3 讨 论

脑卒中是在AS的基础上发生的,大量研究表明,AS是一个血管受损后的慢性炎症反应过程,后者是AS的发生､发展及其并发脑缺血-再灌注损伤的主要原因[5]｡目前研究显示,高脂血症是AS的重要促进因素,LDL-C是AS的启动因子,尤其LDL-C升高和HDL-C降低,是高血压和脑卒中的重要危险因素[6]｡他汀类药物是目前临床使用最广泛的一类调脂药,它可抑制体内胆固醇的生物合成,刺激细胞表面的LDL受体合成增加从而降低血清LDL-C水平｡本研究发现,治疗后2周及4周,大剂量组患者血清LDL-C均值低于2.1mmol/L,说明大剂量阿托伐他汀治疗可快速降低血清LDL-C水平,达到指南要求的降脂标准[7]｡

在AS形成过程中,中性粒细胞在炎症部位的募集过程包括边集､滚动､黏附和移行等阶段,每个阶段都有相关炎症介质参与｡hs-CRP是一种测量低水平炎症反应的灵敏指标,可作为AS患者发生心､脑血管事件风险症的有效预测因子[8]｡在本研究中,治疗前,易损斑块组患者血清hs-CRP水平高于稳定斑块组,提示hs-CRP水平与斑块的不稳定性有一定关系｡IL-17是近年来新发现的一种白介素家族成员,是一种强大的致炎因子和炎症反应的微调因子,在它的刺激下,成纤维细胞和内皮细胞可释放白介素-6等细胞因子放大炎症反应,从而加重卒中后神经元损伤｡已有研究证明,炎症是AS斑块破裂的关键因素[9]｡如何积极有效降低血清hs-CRP和IL-17水平,减轻缺血性卒中和AS斑块的炎性反应显得尤其重要｡在本研究中,治疗前,易损斑块组患者血清IL-17水平高于稳定斑块组;治疗后,大剂量组患者血清hs-CRP和IL-17水平均明显低于小剂量组,说明大剂量阿托伐他汀调脂治疗有助于快速降低血清炎症因子hs-CRP和IL-17水平,证实阿托伐他汀具有抗炎作用;同时,对于颈部血管存在易损斑块的患者,采用大剂量他汀类药物治疗可获得更强的抗炎效果｡

从某种意义上来讲,急性脑梗死的发生与AS易损斑块不可预测的破裂有关,如何使用药物逆转和稳定斑块是目前治疗的热点和难题｡已有研究发现,激活的MMP-8可能部分参与动脉粥样硬化斑块纤维帽的降解,可作为易破裂斑块药物治疗的靶点｡本研究中,治疗前,易损斑块组血清 MMP-8水平高于稳定斑块组,提示血清MMP-8水平可作为预测AS斑块稳定性的血清学指标;治疗后,大剂量组患者血清该指标下降幅度大于小剂量组,提示大剂量阿托伐他汀可快速降低MMP活性,提高易损斑块的稳定性,证实阿托伐他汀具有降低 MMP活性的作用｡

颈动脉超声检查是目前诊断AS的重要手段之一,而IMT值可作为心､脑血管事件发生的有效预测因子｡本研究中,治疗后6月,两组IMT值和斑块厚度均下降,且大剂量组患者两项指标均低于小剂量组,低回声斑块超声信号增强例数高于小剂量组,提示大剂量阿托伐他汀治疗可逆转AS斑块,提高易损斑块的稳定性｡此外,采用大剂量调脂治疗,仅5例患者出现轻度转氨酶升高,仅1例出现消化道反应,未见横纹肌溶解现象,提示该治疗方法不良反应发生率低,安全性良好｡综上所述,大剂量阿托伐他汀调脂治疗可快速降脂达标,有助于快速降低血清炎症因子hs-CRP､IL-17和 MMP-8的水平,具有更强的抗炎作用,可逆转和稳定斑块,不失为一种良好的治疗方法,尤其在脑梗死合并颈部血管易损斑块患者中值得推广｡

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Effect of high-dose atorvastatin on serum interleukin-17,marix metalloproteinases-8 and atheromatous plaque resolution of carotid artery in patients with acute cerebral infarction

,,,
(,, 430050,)

ObjectiveTo investigate the effect of high-dose atorvastatin on the inflammatory factors such as high sensitivity C-reactive protein(hs-CRP),interleukin-17(IL-17)and marix metalloproteinases-8(MMP-8)in the patients with acute stroke,and to observe its degrading role on atherosclerosis plaque.Methods136patients with acute cerebral infarction were divided into the carotid vulnerable plaque group and the carotid stable plaque group according to theResultsof carotid B-mode ultrasonography.After collecting blood for detection,they were randomly redivided into the low-dose group(n=68)and the high-dose group(n=68).The low-dose group

oal atorvastatin 10mg daily,whereas the high-dose group received atorvastatin 40mg daily.Blood lipoproteins were measured in all patients before treatment,in 2 ,4weeks after treatment.Levels of serum hs-CRP,IL-17and MMP-8 were measured in all patients before treatment and in 4weeks after treatment.The intima-media thickness,plaque thickness and echogenicity of carotid plaques were evaluated by Doppler ultrasonography during a 6-month follow-up period.ResultsBefore treatment,there were no significantly differences in blood lipoprotein,hs-CRP,IL-17and MMP-8between the low-dose group and the high-dose group(P0.05).No matter what treatment accepted,levels of hs-CRP,IL-17and MMP-8were obviously higher in the patients with unstable plaques than those with stable plaques.After 2-week and 4-week treatment,the levels of LDL-C,TG and TC were obviously lower in the patients treated with high-dose atorvastatin than those treated with low-dose atorvastatin(P0.01).Compared with before treatment,the levels of hs-CRP,IL-17and MMP-8were significantly decreased in the patients treated with high-dose atorvastatin for 4weeks,as well as in the patients treated with low-dose atorvastatin(P0.01).In comparison of drop scope,the decrease in the level of of hs-CRP,IL-17and MMP-8in the high-dose group was obviously higher than that in the low-dose group(P0.01).Whether the high-dose or the low-dose group,significant increases in echogenicity of carotid plaques and decreases in plaque thickness and intima-media thickness were noted after statin therapy.However,the value of IMT and plaque thickness in the high-dose group were significantly lower than those in the low-dose group(P0.01).Compared with before treatment,the number of echogenic cases of hypoechoic plaques in the high-dose group was increased significantly(P0.01).ConclusionHigh-dose atorvastatin could rapidly reduce serum inflammatory factors in the patients with acute cerebral infarction,might have the stronger anti-inflammation function,might reverse and stabilize the atherosclerosis plaque.

brain infarction;interleukin-17;matrix metalloproteinases;atherosclerosis;atorvastatin

10.3969/j.issn.1671-8348.2012.16.014

A

1671-8348(2012)16-1598-03

2011-10-17

2011-12-13)

•短篇及病例报道•