痉挛性发声障碍的治疗*

徐文

痉挛性发声障碍的治疗*

徐文1

痉挛性发声障碍（spasmodic dysphonia，SD）属于原发性、局灶性喉肌张力异常，是一种与基底节损害或者异常有关的神经疾病，1871年Traube首次描述此疾病。痉挛性发声障碍严重影响患者言语及社会交流能力，目前此病的确切病因和治疗方法仍是争论的焦点。

痉挛性发声障碍主要影响患者言语的连续性，表现为发音时喉部一块或多块肌肉非随意的痉挛，使声带过度内收或开放，导致痉挛样发声及发声中断，约30%患者伴有发音震颤。患者在打电话或嘈杂背景下交流时症状会加重，但当患者笑、咳嗽、歌唱或高调说话时痉挛消失。痉挛性发声障碍还可同时合并其他肌张力异常，如眼睑痉挛，面部、躯体及四肢肌肉非随意重复运动，腭、唇及舌部肌肉颤动等。Blitzer［1］对24年间诊治的1 300名SD患者进行总结发现，其中82.4%为喉部局限性痉挛，12.3%发展至颅面部痉挛（眼睑痉挛最多见），约5.3%进展至颅面以外其他部位。

痉挛性发声障碍最常见于30～50岁人群，女性多见，主要分为内收型SD、外展型SD及混合型SD。①内收型SD：最常见，占80%～90%。主要由于发声时以甲杓肌为主的内收肌突发非随意收缩或痉挛引起声门的过度内收（关闭）致使声带停止振动。表现为发声时音质紧张呈痉挛样发声，伴发声中断（以元音为主），30%患者伴有发声震颤。患者说话时有过度用力的感觉，易疲劳。症状较轻者可偶尔影响一、两个单字发声，严重者影响正常交流。②外展型SD：较少见，由于发声时环杓后肌非随意的突发痉挛使声带开放，声带无法振动的同时伴声门关闭不良，患者声音低哑，伴发清辅音时气息样停顿及发声无力，严重者发声接近耳语声。③混合型SD：兼有内收型及外展型痉挛性发声障碍的特征。2006年Chitkara等［2］提出还存在呼吸及歌手型肌张力障碍，后者发音异常发生于歌唱时，表现为中音区内收亢进、发声停顿。

痉挛性发声障碍的诊断应以临床表现为基础，根据详细病史、内镜检查进行评估，在进行嗓音功能评估时需要针对其连续言语特征综合评估。对所有怀疑为痉挛性发声障碍的初诊患者还需要神经科医师及心理科医师进行基本评估，除外其他神经性病变及心理障碍等。

目前对肌张力异常主要采取对症治疗，尚无法治愈，针对痉挛性发声障碍的治疗亦如此。由于中枢神经系统的镇静、遗忘等副作用，使药物治疗受到很大限制。心理疗法可减轻患者的心理压力，减小由此而引起的发声恶化。发声及言语治疗也仅仅起到辅助作用。但有学者认为，对一些中度－重度病例言语治疗也是对肉毒素治疗的补充［2］。

痉挛性发声障碍目前公认的首选治疗方式仍为局部注射肉毒杆菌毒素A（botulinum toxin A）。肉毒杆菌毒素由肉毒杆菌产生，主要通过化学去神经作用进行对症治疗。Blitzer等［3，4］于1984年及1988年首次报道将肉毒素应用于内收型及外展型痉挛性发声障碍的治疗中。1990年美国耳鼻咽喉头颈外科协会确认肉毒素注射为痉挛性发声障碍安全、有效的治疗方式，1998年再次确认其为痉挛性发声障碍主要的治疗方式。肉毒素可以抑制乙酰胆碱自运动突触前裂隙释放，引起注射喉肌群失神经支配致使喉肌暂时性弛缓性麻痹，从而使症状得以缓解。学者认为肉毒素注射后，中枢突触传递也被部分阻滞，皮质的感觉输入减少；同时皮质延髓下行至脑干处运动神经元群的冲动也会减少，因而可以同时改善未注射肌肉的肌张力异常。

痉挛性发声障碍肉毒素治疗需在专业人员指导下应用，注射初始剂量的选择、单侧或双侧注射及监测技术等差异较大。目前肉毒素主要注射方式为肌电图监视下应用特制的肌电注射空针电极经环甲膜进行注射。对内收型发声障碍患者，肉毒素注射入甲杓肌，也有报道注射至环杓侧肌可获得良好的效果。对外展型发声障碍患者，肉毒素注射入环杓后肌。肉毒素的注射也可以在内镜监视下经颈部注射或在间接喉镜下应用特制弯针经口腔注射，但肥胖患者经颈部注射时，寻找喉外部的解剖标志较困难，咽反射敏感或张口困难者难以经口腔实施注射，全身麻醉直接喉镜下注射目前已很少应用。喉肌电图监控下注射的优势在于能够以肌张力异常的运动单位为目标，使注射局限于运动终板，还可降低邻近肌肉因药物扩散引起的副作用。

肉毒素治疗中，注射剂量因不同治疗者、患者及治疗不同阶段差异较大，如何调整注射剂量，使治疗效果最大化及副作用最小化始终是探索的重点。研究证实，双侧及单侧注射均有效，双侧注射总剂量更小，单侧注射疗效持续时间较双侧注射短。肉毒素首次注射可选择单侧小剂量、双侧小剂量或单侧交替大剂量注射，根据疗效调整剂量及注射侧别［4～6］。近年来小剂量注射得到公认，内收型患者双侧注射更常用，平均注射剂量约1 U／侧。对副作用敏感、不能忍受双侧注射或倾向单侧注射的患者可尝试选择单侧注射或交替双侧注射。2009年Ludlow［7］报道，对内收型SD患者肉毒素双侧注射剂量为0.25～2.5 U／侧，维持剂量0.8 U／侧；敏感患者采用微量双侧注射（0.1～0.2 U／侧）。2010年Blitzer［1］报道的1 300名痉挛性发声障碍患者中，内收型SD患者双侧注射平均剂量为0.9 U／侧，单侧注射平均剂量为1.5 U／侧；进行交替注射者相隔2周，以获得最满意效果。2011年Novakovic等［8］对133例痉挛性发声障碍患者应用肉毒素进行个体化治疗的副作用及结果进行评估，内收型SD患者平均注射剂量为肉毒杆菌毒素A 1.17 U（0.02±10 U），肉毒杆菌毒素B 218.6 U（25～500 U）。外展型SD患者应选择单侧注射，Blitzer等［4］推荐首次注射剂量为3.75 U，2周后可进行对侧注射0.6～2.5 U。对于专业用声人员，需要短周期、小剂量注射。Blitzer报道［1］，对于歌手型喉肌张力障碍者采取较小剂量注射，平均注射剂量0.25 U／侧，患者在注射肉毒素后痉挛发作的频率和强度均减少。此类患者注射的肉毒素含量要低于普通患者，注射后发声障碍症状改善不会像典型痉挛性发声障碍患者明显，而即使很小量的肉毒素注射引发的化学去神经效应也会影响歌手歌唱质量，使音量降低，音域减小，泛音减少。而由于职业的特殊需要，患者难以承受以上变化，因此歌手型痉挛性发声障碍的诊断与治疗仍非常困难。

肉毒素注射治疗SD疗效要根据症状改善程度、副作用及其持续时间进行综合判定。内收型SD患者肉毒素治疗总有效率为90%～97%，外展型SD患者肉毒素治疗总有效率为60%～70%。外展型SD患者肉毒素治疗疗效较内收型差，症状改善不满意，其原因有待进一步探讨。此外，伴有发声震颤者疗效不佳。肉毒素注射后功能恢复的评价，除应用嗓音相关生活质量量表VHI外，还可以应用正常功能百分比（percentage normal function，PNF）来比较治疗反应及持续时间的方法［9］。Blitzer等［1］报道内收型SD患者肉毒素注射后起效时间2.4天，平均作用高峰时间9天，疗效持续时间15.1周，PNF达91.2%；外展型SD患者注射后起效时间4.1天，作用高峰时间10天，持续时间10.5周，PNF为70.3%。徐文等［6］报道，内收型SD患者肉毒素注射后起效时间6 h～2天，作用高峰时间2周，持续时间15.2周；外展型注射后起效时间3天，持续时间6～8周。

肉毒素首次注射后，要根据疗效及持续时间、副作用及患者愿望调整后续治疗剂量，通常每年需要注射3～4次。症状复发的主要原因可能为肉毒素注射几周内，神经末梢开始芽生，支配新的肌肉纤维，4～5月后神经再生（再支配）完全，症状逐渐恢复。肉毒杆菌毒素A治疗不成功者，可以尝试应用肉毒杆菌毒素B治疗，但后者作用迅速、作用时间短。

肉毒杆菌毒素A是一种有效的、不可逆的及潜在致命的神经毒素，目前没有药物能够克服肉毒素引起的神经肌肉接头处的阻滞，因此使用应在专业人员指导下进行，还应征得患者的同意。应用过程中，应避免与能够增强神经肌肉阻滞的药物例如氨基糖苷类等联合应用。如果剂量应用得当，肉毒素的治疗还是比较安全的，其副作用通常比较短暂、可以耐受。内收型SD患者肉毒素注射后局部肌肉会出现短暂的肌无力等副作用，表现为气息声伴发声无力（25%～50%），吞咽不适、饮水呛咳等（10%～14%）［1，9］，这些并发症一般在注射后2～3天后开始出现，1～2周后会自行消失。而轻度麻痹性发声障碍（气息声）是有效治疗及治疗持续的标志。外展型SD患者注射后，若出现呼吸道症状或气道狭窄情况应停止治疗。持久的并发症及严重的副作用比较少见。多数并发症是由于局部扩散的结果，即使小量的肉毒素也可以引起邻近部位的反应。Shaari［10］报道，肉毒素较易通过肌肉筋膜散布至注射部位附近。为防止药物局部扩散引起邻近部位的反应，肉毒素注射前稀释时还应控制注射总量，通常为0.1 ml。也有研究发现，肉毒素注射后远处组织出现相应反应。肉毒素治疗的禁忌证包括对药物过敏、注射部位存在炎症或感染。肉毒素是否能安全用于孕妇或哺乳期尚未确定。肉毒素治疗的相对禁忌证包括神经肌肉传导疾病、凝血性疾病（包括抗凝治疗）等。

肉毒素注射后疗效维持约3～4个月，症状复发时需要重复注射。对于肉毒素治疗反应较好、希望长期控制症状者，可以尝试进行手术治疗。目前主要的手术方法包括切断过度活跃的部分肌肉或支配的神经、Ⅱ型甲状软骨成形术等。Dedo［11］于1976年首次提出单侧喉返神经切断术治疗内收型痉挛性发声障碍，首次报道的成功率为92%，经过3年随访，患者主观症状复发率为10%～15%。1983年Aronson［12］报道，运用此方法治疗后随访6个月，成功率达97%，随访至3年时成功率降至36%。1979年Biller等［13］报道，应用钳夹喉返神经的方法治疗内收型痉挛性发声障碍，尽管所有的患者病情在早期有所改善，但随访3年后，仅剩13%的患者保持了疗效。1999年Berke等［14］提出选择性切断双侧喉返神经内收肌支神经支配，并应用颈襻神经移植甲杓肌神经再支配。Su等［15］报道14例内收肌型SD患者经口腔进路激光切除室带及双侧甲杓肌神经切断术，平均随访31个月，90%患者嗓音中等至明显改善（50%～100%）。以上所有这些手段最初都获得好的效果，但目前尚无令人信服的长期可靠的数据支持。手术治疗失败部分源于喉返神经切断术后神经再生及甲杓肌神经再支配，从而使症状复发；此外，非手术侧声带的代偿也起了一定作用。

总之，目前痉挛性发声障碍治疗仍局限于对发声质量的控制，而疾病的神经病学基础并未改变。为获得长期稳定的疗效，痉挛性发声障碍的治疗方法仍在不断探索之中。肉毒素A注射作为痉挛性发声障碍的主要治疗手段，疗效仅维持约3～4个月，通常需要再次注射。一些研究认为，尽管肉毒素注射后获得一定效果，但由于注射后早期的气息声及后期发声功能的减弱，致使患者最终的生活质量并未真正得到改善。且无论何种类型的痉挛，肌电活动异常往往不仅限于一块肌肉，这也是一些患者治疗失败的原因之一。因此如何调整治疗方式以获得最佳效果有待深入研究。而对中枢神经系统控制异常及调整的关注，也将为痉挛性发声障碍的综合治疗带来希望。

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（2012－08－14收稿）

（本文编辑 周涛）

10.3969／j.issn.1006－7299.2012.06.003

时间：2012－11－01 10：15

R767.92

A

1006－7299（2012）06－0518－03

* 北京市卫生系统高层次卫生技术人才骨干基金项目（2009－3－33）

1 首都医科大学附属北京同仁医院耳鼻咽喉头颈外科（北京100730）

网络出版地址：http：／／www.cnki.net／kcms／detail／42.1391.R.20121101.1015.005.html