抽动症治疗新进展

焦富勇等

[摘要]抽动症是影响小儿正常学习、生活、社会交往等方面的一种慢性神经精神障碍性疾病，治疗分两大类，包括药物治疗和非药物治疗，目前以药物治疗为主。本研究综合国内外文献对治疗方法进行综述。

[关键词]抽动症；儿童；神经精神疾病；临床治疗；进展

[中图分类号]R748 [文献标识码]A [文章编号]2095-0616（2012）23-52-03

抽动症（tourettesyndrome，TS）又称妥瑞症或“抽动-秽语综合征”“发声与多种运动联合抽动障碍”，是一种以多发性不自主的抽动，语言或行为障碍为特征的综合征。本症通常在3～15岁发病，男较女多，比例为（3～4）：1。尽管有部分学者研究某些危险因素成为抽动症的因素，但目前抽动症的具体原因不明。临床上，通常将其分为运动抽动、发声抽动和感觉抽动三大类。运动抽动指头面部、颈肩、躯干及四肢肌肉不自主、突发、快速收缩运动，表现出来就是眨眼、蹙额、厥嘴、缩鼻、伸舌、张口、摇头、点头、伸脖、耸肩、挺胸等动作。运动抽搐持续一定时间，通常2年以内，会发展成为发声抽动，最常见于喉部，也会出现舌肌及鼻部的抽动。同时，患者会出现情绪异常改变等表现，在学习能力方面有不同程度的下降。治疗方面，目前以氟哌啶醇、利培酮、硫必利等经典药物为主要选择[1]，除此之外，心理行为治疗、脑部神刺激、中医针灸等治疗也得到广泛关注。本研究就多发性抽动症的治疗进展进行阐述。

1药物治疗

1.1多巴胺受体阻滞剂

神经解剖学与神经影像学研究提示额皮质-基底神经节回路障碍，特别是多巴胺能神经递质系统及5-羟色胺系统功能异常在TS发病中起着重要作用。长期随机、双盲、安慰剂对照研究证实经典多巴胺（D2）受体阻滞剂氟派啶醇、匹莫齐特可显著降低TS患儿抽搐发作频率，应用氟派啶醇2～20mg/d或匹莫齐特2～48mg/d治疗有效率可高达80%[2]。但其不良反应较大，如锥体外系反应、嗜睡、认知迟钝，很多患者因此中途停药，目前临床上一般采用小剂量长期疗法，如氟派啶醇1～4mg/d，匹莫齐特2～8mg/d。

泰必利属苯甲酰胺类衍生物，可选择性阻滞基底神经节多巴胺受体。国外双盲、安慰剂对照研究显示泰必利可有效治疗运动障碍、抽动症[3]；国内郑亚兵等对69例4～16岁TS患儿进行前瞻性研究，显示与氟哌啶醇相比，泰必利治疗儿童TS不良反应少而轻，患者依从性较好，且疗效无显著差异，而吴北燕等则报道泰必利疗效不及氟哌啶醇，其临床疗效尚需进一步观察。

阿立哌唑系多巴胺系统稳定剂，属新型非典型抗精神病药物，与多巴胺D2、D3、5-HT1A和5-HT2A受体均有很高的亲和力，故在TS的治疗中占据着特殊重要的位置。有研究者对国内195例5～17岁TS患儿进行前瞻性多中心对照研究显示阿立哌唑（5～25mg/d）治疗后12周TS患儿YGTSS（yaleglobalticseverityscale）评分显著改善，其临床疗效及不良反应发生率均与泰必利（100～500mg/d）相似[6]。Murphy等对6例8～19岁TS合并OCD回顾性分析显示阿立哌唑（5～20mg/d）治疗12周后患儿YGTSS评分及C-YBOCS评分分别下降56%及71%，同时Winter等报道一女性TS合并OCD患者经口服阿立哌唑（5～7.5mg/d）治疗仅2周，其抽动及OCD症状显著缓解。而Frolich等对7例难治性TS（其他抗精神药物治疗无效或不能耐受严重药物不良反应）研究发现阿立哌唑5～30mg/d治疗8周可显著缓解患儿运动抽动及发声抽动发作，但对其合并的OCD和ADHD并未见明显作用。文献报道阿立哌唑常见的副作用有嗜睡、体重增加、静坐不能、头痛呕吐，约20.7%～25.0%患者因不能耐受药物而中止治疗。阿立哌唑对TS合并OCD特别是难治性TS的临床疗效及药物耐受性还有待深入探讨。托吡酯作为新型抗癫痫药物在治疗多发性抽动症发面也有新的进展。Jankovic等在一项随机、双盲、安慰剂对照研究中发现托吡酯治疗中重度抽动症是有效的，但托吡酯治疗抽动症原理尚不十分清晰。

1.2单胺能拮抗剂

选择性单胺能拮抗剂如利培酮、氯氮平、奥氮平、齐拉哌酮也可有效治疗TS。目前研究最广泛的为利培酮，它可同时拮抗5-羟色胺能的5-HT2受体和多巴胺D2受体，大量研究显示其可显著减轻不同年龄TS患者抽动发作，疗效类似甚至优于氟派啶醇、匹莫齐特，特别是对于TS同时合并的焦虑、抑郁情绪、OCD[4-5]。随机、双盲、安慰剂对照研究和开放性实验研究均表明齐拉哌酮可有效治疗儿童及青少年TS，且无体重增加不良反应。但值得注意的是，Scahill等报道1例TS患者于齐拉哌酮临床试验性治疗过程中突然死亡，其安全性与耐受性还有待大样本研究。临床上应用该药须谨慎、严密观察监测患者有无不适反应。

1.3左乙拉西坦

左乙拉西坦是一种吡咯烷酮衍生物，其化学结构与现有的抗癫痫药物无相关性。体外、体内试验显示，左乙拉西坦抑制海马癫痫样突发放电，而对正常神经元兴奋性无影响，提示左乙拉西坦可能选择性地抑制癫痫样突发放电的超同步性和癫痫发作的传播。一项前瞻性开放性研究显示多发性抽动症患儿在接受左乙拉西坦12周后，72%的患儿治疗有效。但左乙拉西坦并不直接易化GABA能神经传递，而研究显示对培养的神经元GABA和甘氨酸门控电流负调节子活性有对抗作用。

1.4去甲肾上腺素类药物

多巴胺及5-羟色胺神经递质系统外，其他如胆碱能、去甲肾上腺素能、谷氨酸能、氨基丁酸能神经递质系统失衡可能也参与TS的发病。有学者认为中枢神经系统多巴胺减少、去甲肾上腺素增加可能与TS患者并发ADHD相关[7]，为去甲肾上腺素类药物治疗TS合并ADHD提供了理论依据。可乐定系中枢α2肾上腺素能阻滞剂，剂型有口服片和经皮贴片，可降低中枢神经系统去甲肾上腺素活性，自1980年即开始用于治疗TS，然而其临床疗效目前仍存在争议。阿托莫西汀系选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂，多项随机、双盲、安慰剂对照研究已证实其治疗儿童、青少年ADHD的有效性。SpencerTJ等[8]对117例7～17岁TS合并ADHD患儿进行前瞻性研究显示阿托莫西汀可显著改善患儿ADHD症状，降低其抽动发作。治疗中可观察到患儿出现脉搏加快、恶心、纳差、体重减轻等不良反应。而且有研究报道部分TS患儿应用阿托莫西汀治疗后出现抽动加重、疾病复发等现象。同时，笔者还应注意阿托莫西汀疗效研究的局限性，重症TS患儿（严重的抽动或ADHD）因其相当高的中途停药率，可能不会纳入到双盲、安慰剂对照试验研究中[9]；而应用其他药物病情控制良好的TS合并ADHD患者可能仅在不能耐受现有治疗时才会参与到此类研究中。阿托莫西汀作为临床药物治疗儿童TS合并ADHD，其人群普遍安全性与有效性仍需大样本对照探讨。

2抗炎及免疫调节治疗

TS发病机理尚不明确，研究显示免疫功能紊乱或炎症反应可能参与TS发病。有研究报道COX-2抑制剂塞来昔布联合抗生素可显著改善TS患者抽动发作及行为障碍[10]；Zykov等对7例经长期抗精神病药无效TS患儿经免疫调节（静脉用丙种球蛋白）治疗后患儿运动抽动、有声抽动及行为障碍症状显著改善，并维持缓解超过6个月。这些有意义但非常初步的结果还需深入对照研究。

3硫酸镁与维生素B6

经西班牙安达卢西亚政府委员会批准，西班牙儿科及医学专家根据DSM-IV标准（307.23）及临床数据和YGTSS（耶鲁量表）对7～14岁的抽动患儿采用硫酸镁0.5mg/（kg·d）和维生素B62mg/（kg·d）（口服）随机安慰剂双盲对照方法对硫酸镁和维生素B6的有效性和安全性进行了研究，结果提示该新的治疗方法可以改善和控制发作并且有助于减少副作用。

4心理行为治疗

4.1习惯反转训练

习惯反转训练（habitreversaltraining）是目前研究最广泛的行为治疗方式，主要通过一系列方法如描述抽动反应、检测反应、预警过程、情境觉知训练来增强患儿抽动发作自我意识，进而学习利用某种竞争动作打断或者抑制抽动发作。习惯反转训练可能还包括放松训练、突变管理、一般训练。大量研究表明习惯反转训练联合或不联合药物治疗均可有效缓解成人或儿童TS运动性抽动、发声抽动发作[11-12]，但由于必须征得患儿家属知情同意且尚缺乏经专业培训的理疗师和足够的保险责任范围限制了其大规模推广应用。

4.2生物反馈

常用于多动症、焦虑症及抽动症的治疗。医生在患儿头部放置多个电极，记录其脑部生物电的节律变化。与此同时，专门的电脑设备能够将脑电流节律变化信息转换成卡通动画，呈现在荧光屏上。当患儿的注意力集中，脑电波调整到比较好的状态时，就会出现卡通人物投篮成功的动画。用这种奖励办法，可使患儿直观地感受自己的脑电流，体验并记住“投篮成功”时自己的状态，从而达到治疗效果。

4.3饮食调整

加强营养，避免应用含有食物添加剂、色素、咖啡因等食物，因此类食物可诱发或加重抽动症状。

5其他治疗

针灸、免疫疗法、脑深部电刺激、经颅磁刺激和手术治疗等方法被尝试用于本病的治疗。

多发性抽动症是儿童时期常见的一种神经发育障碍性疾病，约90%的患儿同时合并神经精神障碍，其中最常见的为OCD和ADHD。尽管目前TS的发病机制尚不明确，其治疗手段已趋于成熟。轻度的TS患儿可能只需心理行为干预即可，大量研究支持应用习惯反转训练作为部分TS患儿的替代或辅助治疗手段。但绝大多数的患儿仍需药物治疗以缓解其抽动及相关行为障碍。经典的TS治疗药物有泰必利、氟派啶醇、匹莫齐特、利培酮、可乐定等，由于疗效欠佳或严重不良反应等因素，也逐步尝试使用阿立哌唑、阿托莫西汀、免疫制剂等，并在部分研究中取得了显著疗效。但无论新旧药物，都不可避免不良反应的发生，这势必影响到患儿的依从性，进而严重影响临床疗效，如何在增强临床疗效同时尽可能减少药物严重不良反应是目前研究的焦点。祖国传统医学治疗TS具有整体调节、安全有效、复发率等特点，优势不容忽视，但仍处于初步探索阶段。目前应更广泛地进行大样本、多中心、随机、双盲、对照研究，探索TS辨证论治规律，为TS治疗策略提供坚实的科学依据。

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（收稿日期：2012-06-28）