国外制药企业新药研发模式及分析比较

蒋晓萌

摘要：新药研发是医药产业技术进步的核心，是新世纪各国科技、经济竞争的战略制高点。国内制药企业新药研发投入少、自主创新能力弱，以仿制药品生产为主，制约国内医药产业的可持续发展。制药企业是美国制药市场新药研发的创新主体，政府扶持、健全的融资渠道、成熟的产学研结合体系及相对完善的评审体系促进美国新药的研发创新。欧洲各国制定“创新药物计划（IMI）”并改革国家新药审批制度，采取相应的政策举措促进新药研究与开发。与欧美各国不同，日本政府在医药产业发展中起到决定性作用，政府主要通过积极引导和强制扶持的干预措施来推动医药产业发展及新药的研发，且特别重视促进研究成果的社会化利用。

关键词：制药企业；新药研发；研发模式

中图分类号：F407.77文献标志码：A文章编号：1673-291X（2012）23-0036-03

引言

医药产业的发展关乎人类生命健康，是各国优先发展的战略性产业，受到各国政府的关注和重视。新药研发是医药产业技术进步的核心，是新世纪各国科技、经济竞争的战略制高点^[1]。中国医药市场居世界第5位，预计到2013年，将上升为第3位。未来5年里，中国的药品销售额有望增加400亿美元，占全世界药品销售增长总额的1/3。然而，国内制药企业新药研发投入少、自主创新能力弱，以仿制药品生产为主，制约国内医药产业的可持续发展^[2]。本文对比分析美、欧、日制药市场新药研发的特点和模式，以促进中国医药产业的科学发展。

一、美国制药企业新药研发模式及分析

经过多年的发展，美国医药产业占据了世界医药市场最大份额，其新药研发技术也是较为发达的国家之一。美国新药研发能力和数据管理能力居世界前列。2007年，美国医药产业总收入达3 150亿美元，占全球市场份额超过40%，遥遥领先于其他国；在全球生物技术药物市场828亿美元的销售额中，美国制药企业更是占据60%以上的市场份额[3]。2011年全球制药企业前10名中，美国企业占5位。

美国医药市场参与的主体包括医药企业、学研机构、政府、风险投资机构、金融机构、中介机构等，其中，医药企业是美国制药市场新药研发的创新主体。各参与主体在医药产业巨额回报及政府良好政策环境的双重动力推动下，形成了制药市场新药研发的良性循环（见图1）。

1.医药企业是美国制药市场中新药研发的创新主体，是美国医药产业创新的主力军。美国医药企业主要分为两类：制药企业（Pharmaceutical）和生物技术企业（Biotech）。制药企业是以化学合成、发酵等传统制药工艺为主，生产药品和其他相关产品。根据主要产品的不同，生物技术企业分为生物工程制药企业和生物试剂企业两类。随着医药产业的发展和生物技术的不断创新，制药企业和生物技术企业彼此融合，彼此界限逐渐模糊。

据统计，2010年全球10大研发国际领先医药企业共计投入研发资金602.4亿美元，合人民币3 845.30亿元。前10大研发医药企业，美国占据5位，分别是辉瑞、默沙东、强生、礼来、雅培，其新药研究开发费用占处方药销售收入比重均在16%以上，其中默沙东高达27.64%。由此可以看出，美国医药企业对新药研发的重视程度。高投入的研发成本，能够为新一轮的药物研究和开发提供足够的保证。

2.政府为医药基础性研究提供支持。基础性研究多为实现国家的发展战略，成功的基础性研究需要基于对技术发展趋势的分析及对国家发展战略的理解^[4]。基础性研究带有公共物品的性质，具有非竞争性和非排他性，因此，政府应当在医药基础性研究中发挥积极的作用。美国国立卫生院（NIH）是美国联邦政府的医学研究中心，同时又是医学研究经费的管理中心。NIH为美国高等院校、科研机构、医疗机构等的基础性医学研究提供资助。美国政府除对医药领域提供直接资助外，还通过间接方式对医药研究与开发进行刺激，例如，设立科研基金、风险投资基金，提供税收优惠等。

3.健全的融资渠道为新药研发提供了金融保障。美国医药研发的高投入来源于企业自有资金、政府资助及金融市场的融资（风险投资、股票融资、债务融资等等）。美国医药研发的巨额回报，使新药研发成为金融市场资金追逐的目标。然后，较为成熟的产学研结合体系成为新药研发的助推剂。美国是产学研合作的发祥地，拥有多种不同形式的产学研合作模式，例如科技园区、企业-大学合作研究中心、孵化器等。作为新药研发主体的医药企业，其获利能力为产学研合作模式持续发展提供了保障。高等院校、科研机构着重于基础性研究，其前期的研究成果通过技术转让的方式交由医药企业进行产业化，由具备获利能力的医药企业承担产业化所需的巨额费用。因此，较高的获利能力使医药企业承担了风险大、费用高的一个环节，才最终构成了美国产学研合作完善的持续发展体系。

4.相对完善与快捷的评审体系促进了美国新药的产业化。经过数百年的发展，美国医药市场已经形成了较为成熟、完善的药品管理、评价及审核体系^[5]。新药品评审决定其是否能够进入市场。美国一个普通的新化合物从最初的发现到申请上市，大约需要经过10余年的时间，其中，用于评审的时间大约为6—12个月。

2004年3月，美国FDA（食品药品监督管理局）为进一步提高新药评审的效率，发表《创新／停滞：新医疗产品的关键路径上的挑战与机遇》白皮书，提出“关键路径计划”，主要内容是通过全国的努力推进新药、新生物制品及新医疗器械在研发上的关键环节。该计划有利于推动药物的研发，提高新药上市的速度。

二、欧洲制药企业新药研发模式及分析

欧洲医药产业与美国之间的竞争日益激烈。作为紧随美国之后的医药产业强势群体，欧洲具有强大的化学工业基础。欧洲医药市场新药研发模式与美国存在许多相同点，如企业也是欧洲新药研发创新的主体。尽管某些方面逊色于美国，但仍有很多可借鉴之处^[6]。

1.欧洲制订“创新药物计划（IMI）”^[7]随着新药开发难度的加大、现有药品专利保护即将到期，欧洲制药工业协会联盟（EFPIA）与欧盟委员会（European Commission），提出欧洲创新药物计划（Innovative Medicine Initi - ative，简称IMI）。

IMI的目标是将基因组学、生物信息学等生物技术应用到新药研发领域，消除阻碍新药开发效率的瓶颈，加速新药开发过程，提高开发效率，在提高欧洲研究能力的同时，使其成为世界医药行业的领导者，最终使病人和社会受益。IMI指出，欧洲与美、日相比，研发投入增长缓慢，必须加大研发投入，实现研发投入占GDP比重达到3%，达到里斯本战略目标，即发展欧洲研究领域（ERA）。

IMI分为建立欧洲技术平台（ETP）和实施战略研究议程（SRA）两部分。ETP旨在将药品管理机构（如EMEA）、研究机构、企业和患者协会等利益相关团体联合起来，共同解决新药开发过程中的主要障碍，培育有效的公私合作关系，从而提高药物开发的效率。SRA围绕安全性、有效性、知识管理、教育与培训四个关键领域展开，通过对新分子的评估，加快开发高效的药物。

2.欧洲国家新药审批制度改革。2002年，欧洲议会通过一项实施泛欧盟（Pan-European Union）新药审批程序的立法提案。如果这一提案最终以法律的形式得到确定，今后在欧盟国家上市的任何药物都必须通过EMEA（欧洲药品管理局）的审批，改变了通过欧盟成员国管理机构审批的形式。该项提案旨在为获得EMEA批准的新药打开一个统一的欧洲市场，实现“一站式审批，欧盟成员国同时上市”。

3.欧盟各成员国采取相应的政策举措促进新药研究与开发，主要表现为如下几方面。第一，绝大多数成员国通过建立有效的国家创新体系，甚至直接建立支持创新项目的全国性机构系统，促进新药研发。如，法国成立全国研究成果应用局。第二，改善创新环境。如，英国印发《英国10年（2004—2014）科学和创新投入框架》，通过合理投入和完善科学基础设施建设，培育一批科研人才，构筑国家科学、研究和创新体系，加强对基础科学、知识转换成果开发和公共服务创新等方面的投入[7]。第三，加强国际合作，推动科技创新^[8]。

三、日本制药企业新药研发模式及分析

日本是全球主要的医药产品生产大国之一。与美国、欧洲各国有所不同，日本政府在医药产业发展中起到决定性作用，政府主要通过积极引导和强制扶持的干预措施来推动医药产业发展及新药的研发。如，二战后，日本医药产业与欧美等国相比存在较大差距，通产省制定“引进改良模仿吸收自主开发”循序渐进的医药产业政策，积极从国外引进新药专利技术、制造技术，并在消化吸收基础上，不断创新、衍生出许多新专利。采取“蚕食政策”，重点开展“1.5次开发”，即将专利药进行改造创新，更新成为自己的新药^[9]。为保证新药研发企业的利益，日本政府于1987年修改专利法，使部分新药专利期限最长可延长5年以保证新药在市场上至少有5年的绝对垄断权，使企业经济效益提高^[10]。

进入21世纪，日本政府制定了高科技导向型的医药产业政策，重视生物医药产业的发展。鉴于与欧美国家在生物技术领域的差距，日本政府制定生物技术产业政策，集中资源以发展“基因新药”为目标推动生物技术产业，即以单一核甘酸变异（SNP）和蛋白质等尖端研究的现有成果为基础，重点推动生物信息及纳米生物技术等的基础研究，展开疾病相关遗传基因及其产生蛋白质的结构研究，以“基因新药”为目标来发展生物技术产业^[11]。

日本医药企业重视新药研发，不断加大新药研发投入。销售额排在前15位的日本医药企业的研发费用均超过100亿日元^[12]。2010年，武田制药的研发投入达到35亿美元，实际研发投入与百时美施贵宝（Bristol-Myers Squibb Company）相当，成为亚洲制药公司中研发投入最多的公司。日本在新药研发方面的出色表现，是从“仿制”转型为“创新”时开始，即从研制“me-too”做起。如，三共公司参考美国默克公司降脂药辛伐他汀和洛伐他汀结构，设计合成了普伐他汀并获得成功；武田公司参考瑞典阿斯特拉公司的奥美拉唑，设计合成了兰索拉唑^[13]，并获得成功。经过不到20年的时间，日本的新药发明数量就已经超过美国跃居世界首位。

日本一直将技术创新作为科技基本计划的战略之一。对研发阶段的鼓励措施主要有研发资金制度。目前，日本实施多种竞争性研究资金制度，对基础性研发项目，多采用同行专家间的评议制度。对此类研究计划的评审，日本的做法是更多尊重研究人员的独创构思。在制药企业则有内部的奖励机制。武田公司作为日本第一家制药公司，从1998年起就实施基于研究绩效的报酬体系，以提高研究人员对新药研究积极性及研究效率。最高奖励将会给予某新药研究人员该新药全球销售总额的一定比例，2004年公司付出奖励资金高达3 000万日元^[14]。

至今为止，日本各类竞争性资金对其整体研发实力的提升发挥着积极的作用。除此之外，日本还有较大部分来自外部的研发资金，主要是用于技术预见性强、贴近实用化的技术研发。为此，日本将在现有制度基础上，建立以技术创新为目标的外部研发资金制度，即“技术创新型公开招标资金制度”。其宗旨是在基础研究成果的基础上，尽快形成实用的创新技术。“技术创新型公开招标资金制度”的具体内容为：（1）将已有研究成果与具体实用性相结合，以技术创新为最终目标来验证技术的可行性；（2）对实用潜在性较高的技术，不局限于基础性研究阶段，根据不同研发阶段，对实用化技术进行验证，并以此推进尖端交叉学科领域研究据点建设。

除了奖励机制以外，知识创新的良好环境对创新研发提供了较好的发展前提。承担着研发任务的大学及公立研究机构被誉为日本技术创新体系的中枢，发挥着极为关键的作用。为此，日本提出通过大学及研究机构的研发创新活动，实现其经济及社会的双重效益。

最后，日本注重创新研制的同时，积极促进研究成果的社会化利用。随着国立大学的法人化，日本各大学逐步健全了知识产权的专业化管理，形成了知识产权形成、管理及利用的一体化管理体制，并加大了知识产权管理部门与技术转让机构（TLO）的合作，促进了技术的转让。为了更有效地保护知识产权，鼓励申请海外专利，从专利申请所需费用上予以资助。对成熟的研究成果鼓励以此为创业的种子，如创建大学风险企业等。

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[责任编辑王莉]