3种肿瘤标志物对非小细胞肺癌的诊断价值比较

冉文华，牟君成，陈 艳，张 萍，黄小平

（重庆三峡中心医院：1.肿瘤科；2.检验科；3.外科；重庆万州 404000）

肺癌发病率逐年增高，非小细胞肺癌（non－small cell lung cancer，NSCLC）发病约占全部肺癌的2／3［1］。对于 NSCLC的早期诊断，目前，主要依赖胸片及CT的影像学手段。但对于少数患者，影像学征象不典型，常容易与肺结核、肺血管瘤、球性肺炎等良性肺病相混淆［1］。肿瘤标志物（tumor marker，TM）的检测是则是一种较好的非侵袭性诊断手段［2－3］。并且，在肿瘤发生、发展的早期，当影像学检查还没有出现阳性结果时，血液中TM 已有不同程度的升高，有助于早期诊断［2－4］。血清TM已成为NSCLC早期诊断研究中的热点。目前，应用较多的TM主要有癌胚抗原（CEA）、恶性肿瘤特异性生长因子（TSGF）、细胞角蛋白19片段（CYFRA21－1）、糖类抗原－125（CA125）及鳞状细胞癌抗原（SCC－Ag）等［2－4］。本文探讨 CEA、TSGF及CYFRA21－1等3种最为常见的TM对NSCLC诊断价值，为NSCLC诊断时TM的选择及诊断结果的判断提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2009年1月至12月在本院住院初次确诊的NSCLC患者132例为研究对象，其中男91例，女41例；年龄46～78岁，平均（58.1±6.9）岁。所有病例均经细胞学或组织病理学确诊，其中鳞癌56例，腺癌41例，鳞腺癌32例，大细胞癌3例；采用1997年国际抗癌联盟（UICC）TNM分期法进行分期，Ⅰ～Ⅱ期38例，Ⅲ期46例，Ⅳ期48例。另取同期住院确诊为良性肺病的患者76例为对照组。其中男45例，女31例；年龄41～82岁，平均（57.5±7.3）岁。疾病种类包括各种易和肺癌相混淆的良性肺病，其中慢性支气管炎41例，肺结核或结核性胸膜炎21例，球形肺炎11例，良性肺血管瘤3例。所有入选病例均不包括其他可导致TM增高的疾病，包括其他器官的肿瘤、感染、结缔组织疾病等。

1.2 血清标本采集 所有患者均于治疗前抽空腹静脉血5 mL，以3000r／min离心10min后分离血清，－20℃冰冻保存。

1.3 检测方法 3种标志物的测定均采用电化学发光免疫法（electro－chemiluminescence immunoassay，ECLI）。配套试剂为瑞士罗氏进口原装试剂，仪器型号为罗氏Roche.E170。按照试剂说明及仪器操作规程检测。两组患者的样本均同期应用同一方法在同一实验室检测TM。根据健康人的测定值及试剂盒推荐的正常值，分别将CEA＞10μg／L、TSGF＞70U／mL及CYFRA21－1＞3.3μg／L定为正常参考值上限。

1.4 统计学处理 统计软件为SPSS15.0。计量资料以表示，两组间比较采用t检验；多组间比较采用方差分析。TM值与肿瘤的TNM分期采用Spearman等级相关进行分析。诊断价值采用ROC曲线（receiver operating characteristic curve，ROC）及曲线下方的面积（area under the ROC curve，AUC）进行描述和比较，并计算诊断界值下的灵敏度、特异性和准确度。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 NSCLC患者和良性肺疾病患者TM的比较 分别比较NSCLC组和对照组患者CEA、TSGF及CYFRA21－1的检测值，可知该3种TM在NSCLC组的血清含量均高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 NSCLC患者和良性肺疾病患者TM的比较（）

表1 NSCLC患者和良性肺疾病患者TM的比较（）

组别 n CEA（μg／L） TSGF（U／mL）CYFRA21－1（μg／L）13224.2±3.485.2±11.3 8.4±1.5对照组 76 4.3±2.3 55.7±10.9 1.8±1.2 t／P 45.374／0.00018.364／0.00032.781／0.000 NSCLC组

2.2 不同组织学分型的TM比较 NSCLC组中不同组织学分型的TM比较显示：鳞癌、腺癌、鳞腺癌及大细胞癌的TM血清含量均相当，差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。

表2 不同组织学分型NSCLC组的TM比较（）

表2 不同组织学分型NSCLC组的TM比较（）

疾病种类 n CEA（μg／L） TSGF（U／mL）CYFRA21－1（μg／L）5623.2±3.385.9±11.0 8.5±1.2腺癌 4224.9±3.584.3±11.9 8.3±1.6鳞腺癌 3223.8±3.485.3±12.3 8.9±1.8大细胞癌 2 24.8±3.6 84.1±12.7 8.1±1.5 F／P 1.414／0.4260.781／0.6341.988／0.187鳞癌

2.3 不同肿瘤分期的TM比较 不同肿瘤分期的TM比较显示不同分期的该3种TM的血清含量均不同，差异有统计学意义（表3）。并且随着分期级别的增高，该3种TM的血清含量均相应增高（表3）。进一步等级相关进行分析显示：该3种TM的血清含量和肿瘤分期呈正相关，其相关系数分别为：rCEA＝0.746（t＝5.441，P＝0.014），rTSGF＝0.546（t＝4.228，P＝0.027），rCYFRA21－1＝0.776（t＝7.114，P＝0.003）。

表3 不同肿瘤分期的TM比较（）

表3 不同肿瘤分期的TM比较（）

TMM分期 n CEA（μg／L） TSGF（U／mL）CYFRA21－1（μg／L）3815.2±3.175.1±10.9 3.6±1.5Ⅲ期 4623.1±3.583.6±11.6 7.9±2.1Ⅳ期 4839.4±3.991.2±11.5 9.8±2.6 F／P 5.446／0.0164.337／0.0277.661／Ⅰ～Ⅱ期0.003

2.4 3种TM对NSCLC的诊断价值 分别描绘CEA、TSGF、CYFRA21－1、CEA＋TSGF、CEA＋CYFRA21－1、TSGF＋CYFRA21－1及CEA＋TSGF＋CYFRA21－1的 ROC曲线，计算AUC，可知该7种诊断方式AUC均大于0.5，均有诊断意义。而诊断价值的比较显示，以CEA＋TSGF＋CYFRA21－13种TM联合诊断时，AUC最大，为0.881，95%的CI 0.799～0.963。因此，诊断价值最高（图1）。而CEA＋TSGF＋CYFRA21－13种TM联合诊断时在诊断界值下其灵敏度、特异性和准确度分别为0.921、0.843和0.884。

图1 3种TM对NSCLC诊断的ROC曲线

3 讨 论

TM主要是指癌细胞分泌或脱落到体液或组织中的物质，或是宿主对体内新生物反应而产生并进入到体液或组织中的物质。这些物质有的不存在于正常人体内，只见于胚胎中，有的在肿瘤患者体内含量超过正常人体内含量。自20世纪80年代以来，随着应用B淋巴细胞杂交瘤制备肿瘤单克隆技术的不断成熟，出现了大量的抗肿瘤的单克隆抗体，并与同时出现且日新月异的免疫学检测技术相结合，发展了众多的TM检测项目并不断地应用于临床，已成为肿瘤患者的一个重要检查指标［5］。近年来，肺癌TM的研究已经成为热点，不少灵敏度和特异度都很高的TM不断出现。本研究观察3种比较常见的TM 即CEA、TSGF及CYFRA21－1对 NSCLC的诊断价值。

本组电化学发光免疫法对该3种TM进行检测，检测可靠性高。检测结果表明：CEA、TSGF及CYFRA21－1的血清含量在NSCLC组均高于对照组（P＜0.05）；并且不同肿瘤分期的该3种标记物含量不同（P＜0.05），随着分期级别的增高，该3种TM的血清含量均相应增高，肿瘤分期和标记物含量呈正相关。因此，CEA、TSGF及CYFRA21－1可能成为NSCLC诊断的有效标记物。进一步采用ROC曲线和AUC进行诊断价值的分析，结果表明：CEA、TSGF、CYFRA21－1及其他4种组合方式下的AUC曲线均大于0.5。表明该3种标记物及其组合方式对NSCLC诊断均有意义。但以CEA＋TSGF＋CYFRA21－13种联合诊断时 AUC最大，为0.881，95%CI为0.799～0.963。一般认为对于一个诊断试验，AUC在0.5～0.7时诊断价值较低，在0.7～0.9时诊断价值中等，在0.9以上时诊断价值较高［6－7］。提示 CEA＋TSGF＋CYFRA21－1联合对NSCLC诊断价值中等偏上。而其相应诊断灵敏度、特异性和准确度为：0.921、0.843和0.884。罗疏薇等［8］也曾采用ROC曲线评价CEA、CYFRA21－1、SCC对 NSCLC的诊断价值，结果表明CEA、CYFRA21对NSCLC有较好的诊断价值，诊断价值相当。该结果和本研究相似。但研究进一步证实3种肿瘤标记物以联合检测诊断价值最高。

CEA＋TSGF＋CYFRA21－13种联合诊断时AUC最大，可能是因为该3种TM单独应用时各有其缺点。CEA可作为NSCLC的特异性标志物，但在一些良性肿瘤以及非肿瘤疾病，甚至在吸烟者中亦可能出现CEA假阳性［9］。因此CEA单一检测对肺癌的早期诊断价值有限，但其诊断腺癌的临床价值较大。TSGF可以在癌肿形成早期就释放入血液中并达到检测浓度，使其在恶性肿瘤的早期诊断中具有一定的临床价值。但TSGF在多种恶性肿瘤均能测得阳性，且在转移癌、鼻咽癌、卵巢癌、肝癌、肺癌等不同的肿瘤患者中的阳性率较高，NSCLC特异性比较低［10－11］。且TSGF对 NSCLC和SCLC的敏感性无显著性差异，对各病理类型肺癌诊断具有广谱性和较高的准确性。而CYFRA21－1是在上皮细胞恶性转化过程中，激活的蛋白酶加速角蛋白的降解，其大量角蛋白可溶性片段才释放入血循环。因此，CYFRA21－1对肺鳞癌的诊断价值较高［12］。该3种TM都各具优缺点，而联合使用，则可能扬长避短，取得最佳的诊断价值。

总之，本研究发现CEA、TSGF及CYFRA21－1检测对NSCLC均有较好的诊断价值，但以3种联合检测时诊断价值最高。当然，随着研究的不断深入，新的更加具有敏感性和特异性的血清TM将会不断被发现。随着研究设计、研究方法和评价指标的进一步完善，将会筛选出理想的NSCLC特异性标志物和更为合理高效的标志物群，从而进一步提高NSCLC早期诊断率。

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