CD4+CD25+调节性T细胞在严重烧伤等应激状态下对免疫系统的影响

陈 鑫 综述,张红艳审校

(南昌大学第一附属医院烧伤科 330006)

CD4+CD25+调节性T细胞在严重烧伤等应激状态下对免疫系统的影响

陈 鑫 综述,张红艳△审校

(南昌大学第一附属医院烧伤科 330006)

T淋巴细胞,调节;应激;烧伤;免疫系统

严重烧伤后可诱发脓毒症及多器官功能障碍综合征(multiple organ dysfunction syndrome,MODS),是目前大面积烧伤患者的主要死亡原因,而严重烧伤后免疫功能的紊乱则对脓毒症和MODS的发生和发展具有重要作用[1]｡CD4+CD25+调节性T(regulatory T,Treg)细胞,是免疫系统中具有抑制活性的T细胞亚群,它在肿瘤免疫､感染免疫及移植耐受等自身免疫性疾病中发挥着重要作用[2-4]｡在感染免疫中,CD4+CD25+Treg细胞最主要的作用就是调节抗炎和致炎T细胞之间的平衡,它的免疫活性决定着炎症的方向和转归[5]｡有研究显示严重烧伤可使CD4+CD25+调节性T细胞成熟及表达,而其表达的增加则导致了免疫抑制[6]｡

1 CD4+CD25+Treg细胞的起源及产生机制

Treg细胞最初是由Sakaguchi等[7]发现的,他们研究发现新生小鼠在行胸腺切除术后全部发生自身免疫性疾病,而在回输入CD4+CD25+Treg细胞10d后自身免疫性疾病可以得到控制｡随后许多研究发现CD4+CD25+Treg细胞也存在于人外周血及淋巴组织中[8]｡CD4+CD25+Treg细胞是由胸腺T细胞发育而来的,它占人体CD4+T细胞的2%～3%,而在大鼠中占5%～10%｡有学者认为天然Treg细胞可能通过T细胞抗原受体(T cell receptor,TCR)与皮质上皮细胞的主要组织相容性复合体(major histocompability complex,MHC)Ⅱ分子递呈的自身抗原接触｡Treg细胞与自身抗原具有高亲和力并获得免疫无能性,同时产生具有抗凋亡活性的分子逃避阴性选择,进入外周淋巴组织[8]｡活化的巨噬细胞可通过分泌IL-10来影响Th0细胞向CD4+CD25+Treg细胞的极化,在高水平IL-10的作用下,抗原反复刺激下可诱导Th0细胞向Treg细胞分化,因此,巨噬细胞在促进Th0细胞向Treg细胞分化的过程中起着极其关键的作用[9]｡

2 CD4+CD25+Treg细胞的主要标志

天然Treg细胞又通常被称为CD4+CD25+FOXP3+T细胞｡因为其既表达CD25(IL-2受体的α链),也在细胞内表达FOXP3,它们与Treg细胞的产生和功能密切相关｡(1)CD25:作为IL-2受体的α链表达于大部分的Treg细胞,但一些活化T细胞也可少量表达,IL-2对于维持FOXP3的表达及保持CD4+CD25+Treg细胞的平衡起着一定作用[10]｡(2)FOXP3:FOX是一个具有多种功能的转录因子大家族,其家族成员多数有一个叉头样结构域,可与DNA结合｡FOXP3是叉头样转录因子家族中的成员｡研究发现,它的表达及功能与Treg细胞密切相关,在FOXP3缺陷型小鼠,CD4+CD25+Treg细胞并不表现出免疫抑制性及无能性｡FOXP3在CD4+T细胞中的表达明显高于CD8+T细胞｡FOXP3被认为是目前检测调节性 T细胞的最敏感的标志[3,11]｡(3)CD127:最近有研究显示,CD127(IL-7受体)在外周血CD4+T的CD4+CD25+T细胞中会下调表达,即其一般表达于CD4+CD25-T细胞,而不表达于CD4+CD25+T细胞[12],因此,目前CD4+CD25+CD127-FOXP3+被认为是Treg细胞的特异性标志｡

3 CD4+CD25+Treg细胞的功能特点

免疫无能性及免疫抑制性是CD4+CD25+Treg细胞的两大主要功能特点｡免疫无能性是指在高浓度IL-2､抗CD3单抗等刺激原的作用下CD4+CD25+Treg细胞表现无能状态,但当经TCR介导信号刺激并有高浓度外源IL-2存在时,CD4+CD25+Treg细胞可活化增殖;免疫抑制性是指在经TCR介导信号活化后,CD4+CD25+Treg细胞可抑制CD4+及CD8+T细胞的活化和增殖,并且表现为非特异性[13]｡

4 CD4+CD25+Treg细胞的作用机制

目前CD4+CD25+Treg细胞的免疫调节机制主要包括细胞接触依赖性机制和细胞因子依赖性机制[11]｡①细胞接触依赖性机制是CD4+CD25+Treg细胞依靠穿孔素或是颗粒酶途径直接杀死活化的T细胞,另外通过细胞溶解性T淋巴细胞相关抗原4(cytotoxicity T lymphocyte-related antigen 4,CTLA-4)与活化T细胞表面B7分子(CD80和CD86)之间的交联作用转导反向信号来产生抑制效应｡②细胞因子依赖性机制是CD4+CD25+Treg细胞可产生转化生长因子β(transforming growth factor beta,TGF-β)和IL-10等活化分子,TGF-β可抑制B细胞､细胞毒性T细胞和NK细胞的增殖和功能,抑制淋巴细胞合成细胞因子以及拮抗肿瘤坏死因子的生物学作用;IL-10作为免疫调节因子可抑制T细胞的复制､细胞因子的产生以及阻碍巨噬细胞表达MHC-Ⅱ类分子从而产生对巨噬细胞的抑制作用[14-15]｡

5 CD4+CD25+Treg细胞在严重烧伤等应激状态下对免疫系统的作用

严重烧伤等应激状态下导致的免疫系统功能紊乱是感染并发症及多器官功能衰竭的主要原因之一,尤其是当全身高代谢反应及皮肤覆盖延迟等不利因素影响的情况下,对免疫系统更是沉重打击[16]｡严重烧伤后会触发机体过度的炎症反应及免疫系统抑制进而引起控制感染的能力下降,有研究显示严重烧伤后免疫系统内Th1细胞和Th2细胞失衡,而免疫反应则在过度炎症反应和免疫防御过于低下之间寻求平衡[17]｡过度亢进的炎症可造成组织损伤甚至全身炎症反应综合征,引起各种并发症,而免疫防御力降低则会出现抗感染功能明显下降,最终出现脏器功能障碍和感染等｡近年,许多免疫细胞和免疫分子成为烧伤后免疫系统紊乱的研究热点,CD4+CD25+Treg细胞作为免疫系统内的重要调节性细胞对烧伤免疫的影响更是不可忽视的｡

在严重烧伤后CD4+CD25+Treg细胞对机体的影响首先表现在有效对抗病原体的细胞免疫和过度炎症反应导致组织损害之间的平衡｡CD4+CD25+Treg细胞抑制效应增强可使机体倾向于Th2型反应,而CD4+CD25+Treg细胞抑制能力减弱则会导致机体倾向于Th1型反应,因此,CD4+CD25+Treg细胞活性某种程度上讲决定着炎症反应的转归｡有研究认为烧伤后免疫力低下是T细胞由Th1型转向Th2型,以致产生大量抑制活性的细胞因子[17-19]｡

Ni等[16]通过建立烧伤大鼠模型,观察发现大鼠烫伤7d内淋巴结Treg细胞的活性明显增加,而且Treg细胞活性的增强是通过TGF-β介导的细胞接触机制来实现的,同时Th1型免疫反应受到明显抑制,而下调CD4+CD25+Treg细胞的表达后Th1型反应则恢复正常｡而Huang等[20]通过流式细胞仪检测严重烧伤患者外周血发现Treg细胞表达增加,Treg细胞表达的CTLA-4､FOXP3也均明显高于正常对照组｡他们同时对Treg细胞分泌的两种具有抑制效应的细胞因子TGF-β和IL-10进行分析时发现它们也明显高于对照组,且这些标记与患者的烧伤面积呈正相关｡Murphy等[21]的研究也发现严重烧伤患者Treg细胞的表面标识表达升高及其产生的细胞因子增多｡而正是由于Treg细胞表达的增加,致使T细胞免疫受抑制,出现机体倾向于Th2型反应｡

另外严重烧伤后引起的脓毒症一个很重要的原因可能为免疫麻痹,它主要表现为淋巴细胞增殖能力下降､大量淋巴细胞凋亡,并且对病原体的刺激表现为无反应性或清除能力下降｡而这种免疫麻痹很大程度是由Treg细胞引起的,这与创伤后导致免疫抑制的理论是一致的｡Venet等[22]对严重创伤患者进行分析,患者伤后外周血CD4+T细胞持续降低,而CD4+CD25+Treg细胞的表达与健康组比较绝对值也是降低的,但CD4+CD25+Treg细胞所占百分比则明显增高｡事实上,这是缘于CD4+T细胞的下降幅度比Treg细胞更大｡由此可见,严重烧伤患者外周血CD4+CD25+Treg细胞的表达可以抑制T淋巴细胞的增殖｡

6 CD4+CD25+Treg细胞对严重烧伤治疗的意义

许多资料已经证实,严重烧伤后可引起CD4+CD25+Treg细胞活性的明显增强,导致机体免疫系统功能的抑制及清除病原体能力下降,进而出现脓毒症及MODS｡因此,利用CD4+CD25+Treg细胞凋亡,下调其活性,为严重烧伤后脓毒症的防治提供新的靶点成为了关注的焦点,但目前,关于CD4+CD25+Treg细胞对严重烧伤后免疫系统的调节仅局限于动物模型[23],对严重烧伤后免疫功能的评价尚缺乏客观准确的标准,因此,关于CD4+CD25+Treg细胞在严重烧伤后保持Th1细胞和Th2细胞平衡,以及烧伤后脓毒症的防治等方面的研究还有待深入探讨｡

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10.3969/j.issn.1671-8348.2012.16.032

A

1671-8348(2012)16-1647-03

△通讯作者,E-mail:zhycn2008@163.com｡

2011-10-21

2011-12-19)

•临床研究•