质子泵抑制剂用于肝硬化患者的疗效评估

陈春林，毛 华，唐银丽，黄纯炽，沈 琼

南方医科大学珠江医院消化科，广东 广州 510282

肝硬化过程是集细胞变性、炎症、凋亡、坏死和再生、胶原纤维增生和降解等为一体的复杂交错的病理生理过程［1］，Ohtake 等［2］研究表明 PPI能促进肝脏细胞再生，随着PPI抗炎、抗氧化、抗纤维化等作用被揭示，有望为肝硬化的治疗提供新方法。我们应用质子泵抑制剂治疗肝硬化患者，本文旨在观察质子泵抑制剂对纤维化或硬化肝脏的影响，观察其疗效，为质子泵抑制剂用于肝硬化的治疗提供借鉴。

1 资料与方法

1.1 病例选择标准 诊断符合:① 有病毒性肝炎、长期大量饮酒等可致肝硬化的有关病史;② B超或CT提示肝硬化并或不并内镜发现食管胃底静脉曲张。符合以上两项或有肝活组织检查见假小叶形成，且分期符合2000年病毒性肝炎防治方案肝硬化的临床诊断标准。排除标准:① ＜18岁;②孕妇或哺乳期妇女;③不能或不愿提供知情同意或不能遵守实验要求者;④心、肺、肾等重要脏器功能不全/衰竭不能配合治疗;⑤临床发现恶性肿瘤(特别是原发性肝癌)或血液系统疾病;⑥入院时合并其他严重并发症(严重肝性脑病、上消化道大出血、肝肾综合征等);⑦入院前1周内用过质子泵抑制剂或既往因酸相关性疾病长期大量使用质子泵抑制剂者。

观察者为2010年7月～2011年4月在我院消化内科住院的肝硬化患者，其中年龄最小20岁，最大84岁;平均年龄(54.75 ±14.19)岁，男19 例，女13 例，男女比例为1.46∶1。慢性乙型病毒性肝炎25例约占78%，自身免疫性肝病4例约占13%。酒精性肝病2例约占6%，慢性丙型病毒性肝炎1例约占3%。并发腹水20例，乏力21例，纳差27例，全部患者均无明显肝性脑病、腹腔感染、肝肾综合征的症状。

1.2 实验方法 实验观察时间为3周。32例患者均使用常规护肝药物治疗，并加用质子泵抑制剂泮托拉唑钠80 mg/次，静脉滴注，2次/d。实验期间，非抢救或病情特殊需要，均未使用促进白蛋白合成及肝细胞再生的药物。因病情需要必须使用白蛋白、血浆或凝血酶原复合物等，用量及频率与PPI治疗前保持一致。质子泵抑制剂治疗之前及期间每周进行资料收集。

1.3 观察指标 (1)肝功能:白蛋白(ALB)、总胆红素(TBIL)、转氨酶(ALT)、胆碱酯酶(CHE)、纤维连接蛋白(FN)。凝血功能:PT、INR;(2)肝脏超声:门静脉直径、最大血流速度等;(3)质子泵抑制剂治疗前后患者乏力、纳差、腹水等临床症状的改变情况。(4)观察期内主要并发症如肝肾综合征、肝性脑病、自发性腹膜炎或腹腔感染的发生及其转归情况。

2 结果

PPI治疗后，患者临床症状明显缓解，治疗前后症状对比:腹水为20例vs 4例(P=0.000)，乏力为27例vs 10例(P=0.000)，纳差为 21例 vs 6例(P=0.001)，缓解率分别为 87.5%、81.3%、68.8%。门静脉内径较治疗前显著减小(后前对比):13.00 mm±1.08 mm vs 13.70 mm ±1.38 mm(P=0.000)。PPI治疗后患者Child-Pugh评分较治疗前明显改善:Child A级为20例vs 10例，Child B级为10例 vs 18例，Child C级为2例vs 4例(P=0.002)。PPI治疗1周前后ALT:44.30 u/L ±22.72 u/L vs 36.02 u/L ±22.63 u/L(P=0.001)。ALB较前升高，TBIL下降，但差异均无统计学意义(见表1)。胆碱酯酶、纤维连接蛋白及凝血酶原时间等指标PPI治疗前后变化均无统计学意义(见表2、表3)。

实验观察期内，发生自发性腹膜炎者2例，均为腹水患者，占腹水患者的10%，低于国内报道的肝硬化腹水患者自发性腹膜炎26%的发生率;全部32例患者并发肝肾综合征2例，发生率约6.3%，稍低于国内报道的8%，其中1例死亡;发生肝性脑病者4例发生率约12.5%，经治疗后均好转。

表1 PPI治疗前后 ALB、TBIL、ALT 对比()Tab 1 Comparison of ALB，TBIL and ALT prior and post PPI therapy()

表1 PPI治疗前后 ALB、TBIL、ALT 对比()Tab 1 Comparison of ALB，TBIL and ALT prior and post PPI therapy()

与治疗前比较，¥P＜0.05

治疗时间 ALB(g/L)TBIL(μmol/L)ALT(u/L)PPI治疗前31.97 ±5.04 32.66 ±4.74 44.30 ±22.72 PPI治疗1 周 31.99 ±4.95 31.68 ±16.6036.02 ±22.63¥PPI治疗2 周 33.05 ±5.14 30.81 ±16.7 39.28 ±32.49 PPI治疗3周32.79 ±17.6329.53 ±15.8840.09 ±29.14

表2 PPI治疗前后 CHE、FN对比()Tab 2 Comparison of Child-Pugh score prior and post PPI therapy()

表2 PPI治疗前后 CHE、FN对比()Tab 2 Comparison of Child-Pugh score prior and post PPI therapy()

CHE(u/L) FN(μg/mL)

表3 PPI治疗前后凝血功能对比()Tab 3 Comparison of coagulation function prior and post PPI therapy()

表3 PPI治疗前后凝血功能对比()Tab 3 Comparison of coagulation function prior and post PPI therapy()

治疗时间 PT(s)INR

3 讨论

质子泵抑制剂有强大的清除羟基、自由基［3-4］保护细胞膜［5］、抑制炎症因子产生及抑制炎症细胞功能［6］等作用，可阻断由氧化损伤引起的DNA断裂，减少肝细胞凋亡，减少细胞脂质氧化提供细胞保护，减轻甚至消除炎症进而抑制炎症诱导的纤维形成，降低患者转氨酶、胆红素，改善肝功能。另外，长期应用PPI可明显增加前列腺素E(PGE)合成［7］，PGE可增加肝血流量［18］，抑制血小板聚集，改善肝脏的微循环，除了通过抗氧化和清除自由基等作用稳定细胞膜和溶酶体膜，抑制细胞介导的细胞毒作用，还可抗肝脏缺血再灌注损伤时肝细胞凋亡，并通过抑制基因表达和阻遏胶原成熟而有效地降低肝脏胶原纤维的生成，有效地逆转肝硬化进程［9-11］;本研究发现PPI可使肝硬化患者1周后ALT显著低于治疗前，考虑与PPI以上抗肝细胞损害作用相关。PPI可直接促进肝脏细胞再生［2］，长期应用可使血清胃泌素浓度升高，而升高胃泌素确实可促进肝细胞再生［14-17］。PPI还可抑制肝细胞生长因子(HGF)降解，提高血液中HGF浓度，间接促进肝脏再生［18］，结合以上提到的减少肝脏损害、降低胶原纤维生成等作用，PPI改善肝功能可能是组织学上的，但本研究中反映肝脏储备功能的指标CHE、FN均未见有显著变化，可能与观察时间过短有关。

有学者认为PPI抑制白细胞功能会增加患者感染，如菌血症、自发性腹膜炎的发生率［19］，但本研究数据显示其发生率未增加反而稍有下降，可能与PPI导致的高胃泌素促进胃肠道黏膜细胞生长，维持黏膜屏障的完整性有关。

综上，质子泵抑制剂用于肝硬化治疗，长期的疗效、不良反应及预后还需要更长观察期、更大标本量及更多的临床资料来揭示。

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