右美托咪啶临床应用研究进展

周 汾，李肇端，余剑波

右美托咪啶临床应用研究进展

周 汾，李肇端，余剑波

右美托咪啶是α2-肾上腺素受体激动剂，可广泛作用于哺乳动物的大脑，产生镇静、减少麻醉药用量、镇痛和抗交感作用。近期大量的研究证实，它有利于提高危重症患者的预后，改善远期脑功能。这些作用可能源于其神经保护作用，包括减少谵妄，保护正常的睡眠结构、换气功能，降低交感紧张和炎症反应等。右美托咪啶作为局麻药辅助用药也是非常有价值的。

右美托咪啶；细胞效应；神经保护；镇静；镇痛

盐酸右美托咪定注射液是由Orion Pharma（芬兰）公司和Abott（美国）公司合作研制开发的α2-肾上腺素受体激动剂，是α2-肾上腺素受体激动剂美托咪定的右旋异构体。与美托咪定相比，本品对中枢α2-肾上腺素受体激动的选择性更强，具有抗交感、镇静和镇痛的作用，临床上适用于重症监护治疗期间开始插管和使用呼吸机病人的镇静。

在介导右美托咪啶主要药理和治疗效应中，α2-肾上腺素受体起着重要作用，α2-肾上腺素受体存在于突触前和突触后，主要涉及抑制去甲肾上腺素的释放和神经元的兴奋。其通过激动突触前膜α2受体，抑制了去甲肾上腺素的释放，并终止了疼痛信号的传导；通过激动突触后膜受体，右美托咪定抑制了交感神经活性从而引起血压和心率的下降；与脊髓内的α2受体结合产生镇痛作用时，可导致镇静及焦虑缓解。右美托咪啶还能降低麻醉剂的用药剂量，改善手术中血液动力学的稳定性和降低心肌局部缺血的发生率。本文就右美托咪啶目前临床应用概况、右美托咪啶的细胞效应和神经保护作用、ICU机械通气患者的镇静镇痛、多种模式镇静镇痛和局麻药佐剂作一综述。

1 临床应用

α2-肾上腺素受体激动剂用于麻醉和ICU的研究越来越多。这类药物作用广泛，包括镇静、减少麻醉药用量、镇痛和抗交感作用。在欧洲，可乐定是其中使用最为广泛的，曾经应用于ICU镇静，局麻的易化，控制阿片类药物和酒精的戒断综合征[1]。可乐定有其不足之处，如作用时间长，停药后经常发生反跳性高血压等。右美托咪定作为高选择α2-肾上腺素受体，对哺乳动物的脑部有同样广泛的作用模式，并大为减少可乐定的副作用。大量近期研究支持右美托咪啶用于麻醉和重症监护病房的益处[2-3]。右美托咪定可有效减少ICU机械通气患者的谵妄和昏迷天数，临床工作者逐步认识到这种脑保护作用的重要性。对于谵妄和昏迷患者，右美托咪定不明显抑制自主呼吸，同时对患者生理睡眠的保护也优于其他镇静剂。近来发现，右美托咪定可作为某些外科手术、内镜检查、影像学检查麻醉的辅助用药。虽然α2-肾上腺素受体激动剂可以降低患者行大血管手术后的重要不良心血管事件的发生率，但用于左心室功能受损和心脏传导阻滞的患者后，可发生不可控制的低血压和心动过缓[4]。

2 细胞效应和神经保护作用

传统观点认为，右美托咪定通过刺激源于α2-肾上腺素受体抑制通路而作用于神经元，达到神经保护作用。非受体酪氨酸激酶是一种粘着斑激酶，其与动作电位、神经递质的释放和海马神经元可塑性都有关系。有研究表明，右美托咪定可以通过激动α2-A受体亚型介导非受体酪氨酸激酶的磷酸化，从而产生一定条件下的脑保护作用[5]。相反，同时也有证据表明，右美托咪定重要的细胞效应是通过信号传导途径介导，通过抑制神经元钠离子和延迟钾离子的内向整流钾电流[6]，而非α2-肾上腺素受体腺苷环化酶介导。这一机制可以解释右美托咪定在神经保护作用中的抑制行为，即通过激发蛋白激酶C或者咪唑啉受体介导细胞外信号调节激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK1/2）的磷酸化。右美托咪定也可激发星形胶质细胞，促进各类生长因子的释放，从而参与神经保护[7]。近期离体实验研究发现，右美托咪定通过预处理和后处理来对抗海马器官型脑片培养的缺血损伤[8]，可能通过激活络氨酸激酶和ERK1/2的磷酸化参与上述保护作用。与其他药物如吸入性麻醉药不同，目前没有发现右美托咪定可促进凋亡级联反应。Zhang等[9]观察灌注前和灌注后不同剂量的右美托咪啶对小肠缺血再灌注大鼠模型的影响，研究发现，缺血前预先给予右美托咪啶，可以剂量依赖性减少缺血再灌注损伤的影响，部分是通过激活α2-肾上腺素受体抑制炎症反应和小肠粘膜上皮细胞的凋亡。Ibacache等[10]进一步研究发现，右美托咪啶预处理通过激活α2-肾上腺素受体，激活促生存激酶，通过细胞外调节蛋白激酶,蛋白激酶B和内皮型一氧化氮合酶通路产生心肌保护作用。Can等[11]首次报道右美托咪啶对脊髓损伤新西兰大鼠具有抗炎作用，使用右美托咪啶后大鼠肿瘤坏死因子α和白细胞介素-6均明显下降，且与加强地龙组比较无明显差异，但其确切机制有待于进一步研究。

3 ICU机械通气患者的镇静镇痛

近10年，ICU机械通气患者镇静镇痛的目的和标准都发生了巨大改变。目前的观点认为，持续的深度镇静因增加患者机械通气和ICU停留时间，而增加患者死亡率。相反，镇静不充分又增加拔管事故和冠脉综合症患者的主要不良心血管事件发生的风险。所以，适度镇静在ICU临床工作中显得尤其重要[12]。除一些特殊情况如重度颅脑损伤、重度ARDS外，ICU镇静对可唤醒能表达自己需求的患者使其平静，更重要的是镇痛。使用特殊的舒适疼痛评分，来评估患者的舒适度和疼痛程度，并以此结果来调整镇静和镇痛程度，现已被证实对加速康复非常有效，可减少患者的机械通气和ICU停留时间，从而降低死亡率。Jakob SM等[13]通过多中心、大样本资料，比较咪达唑仑、丙泊酚和右美托咪啶对需长期机械通气的ICU患者的影响，发现右美托咪啶组平均机械通气时间比咪唑安定组明显减少，与异丙酚组相比较，患者VAS评分明显下降，但死亡率和住院天数无明显差别。因此他们认为，长时间机械通气的ICU患者，在维持轻度至中度镇静方面，右美托咪啶没有明显的优势。

ICU镇静，目前欧洲主要使用苯二氮卓类药物，而美国普遍用丙泊酚，仅有4%患者使用右美托咪定[14]。从重症医学角度讲，右美托咪定兼有镇痛和镇静作用，可保持患者可被唤醒，不抑制自主呼吸，同时易化呼吸机脱机。为了比较丙泊酚和右美托咪啶的镇静作用，Kasuya用脑电双频指数(bispectral index，BIS)观察警觉/镇静评分≤2的志愿者的镇静程度[15]，发现右美托咪定组的BIS值明显低于丙泊酚对照组，同时右美托咪啶也表现出有效的脑保护特性。这由近期两个前瞻性的随机对照实验所确认，最大限度地减少神经功能障碍的疗效和有针对性的镇静实验(maximizing efficacy of targeted sedation and reducing neurological dysfunction，MENDS)[16]和右美托咪定与咪达唑仑的镇静效果比较[17]。尽管二者在控制整体的死亡率方面无差异，但右美托咪定组患者非昏迷谵妄的天数明显增加。在应用MENDS的实验中[16]，右美托咪定组有19名败血症患者，而劳拉西泮组有20名，但与对照组相比，右美托咪定组患者非昏迷和非机械通气的天数明显增加。败血症亚组分析显示，右美托咪定组28 d的死亡风险较劳拉西泮组降低70%。尽管这些初步的结果需要更多的前瞻性研究验证，但目前似乎可以认为，右美托咪定可以提高败血症患者的存活率，这可能是通过特殊的免疫机制介导，降低炎症反应和细胞因子的产量，从而提高巨噬细胞的功能。也可能是因为未用劳拉西泮。ICU的一个试点研究发现[17]，接受右美托咪定镇静的腹部手术患者，其术后24 h体内肿瘤坏死因子α、白介素-1、白介素-6较丙泊酚组低。

由于环境嘈杂、药物和呼吸机本身的影响，在ICU接受机械通气的患者通常存在睡眠模式紊乱[18]。对转出ICU的患者回访发现，他们抱怨最多的是睡眠剥夺，以及其他原因导致片段的睡眠现象。现存动物和临床的间接证据支持，睡眠紊乱可能干扰呼吸机脱机，易患ICU后认知功能障碍[19]。临床证据表明，右美托咪定镇静时的脑电图与正常睡眠时的非快眼动波相似[20]。由于有如此独特的性质，被选为研究缓解睡眠障碍和ICU后长期认知功能障碍的优秀候选药。综上所述，右美托咪定通过恢复（至少部分的恢复）睡眠时相，从而减少ICU患者发生谵妄的概率。Lam[21]观察静脉注射右美托咪啶对重症婴幼儿心脏病患者血流动力学的影响，发现右美托咪啶对心脏病患儿是安全有效的，同时可以减少阿片类药物和苯二氮卓类药物的使用。Tachibana等[22]研究发现，大鼠婴幼儿时期给予右美托咪啶，并不影响成年期海马突触的可塑性，即支持右美托咪啶用于婴幼儿是安全有效的这一观点。

4 多种模式镇静镇痛和局麻药佐剂

右美托咪定现已成功应用于多种外科手术、内镜和放射检查的操作过程中的镇静镇痛。Mahmoud M等采用MRI观察小儿镇静作用的一项随机双盲多中心前瞻性研究证实，右美托咪啶用于有监护的麻醉护理非常有效，且是耐受性良好的基础镇静剂。它可能对COPD患者的经皮血管内操作的镇静有效，可能特别适用于阻塞性睡眠呼吸暂停患儿行MRI检查的镇静[23]。在近期的研究中，右美托咪定可为上述操作提供可靠的镇静镇痛水平，而发生必须处理的气道梗阻较丙泊酚少。有研究表明，罗哌卡因混合右美托咪啶可以延长外周神经阻滞的时间[24]，其可能机制是：⑴α2-肾上腺素受体激动剂抑制外周神经的阳离子通道电流（Ih电流），使外周神经超极化。⑵右美托咪定有抗炎效应[25]。因为能提高患者舒适度，在局麻中使用镇静剂越来越被人们接受，但确切的研究结果仍然需要进一步的研究。Hong等[26]观察静脉注射右美托咪啶符合布比卡因腰麻对老年患者的影响，发现使用右美托咪啶可以延长腰麻持续时间，但需要注意在老年患者发生潜在过度镇静和易发生心动过缓的危险。

Biccard BM Meta分析α2-肾上腺素受体激动剂对行非心脏手术患者的主要不良心脏事件和死亡的影响[27]，研究表明，接受α2-肾上腺素受体激动剂治疗的患者，无论是整体死亡率还是心肌梗塞的风险，都明显降低。这些保护作用在大血管手术后最明显，但同时的代价是术后发生心动过缓和低血压的风险显著增加[27]。虽然这些结果令人欣喜，但把右美托咪定引进为围术期用药的风险/收益平衡仍需慎重考虑，包括罕见的、严重偶发的心动过缓、左室功能障碍患者的低血压和已经存在的房室传导阻滞等[20-28]。此外，与其他心脏保护药物（如β-阻滞剂和他汀类药物）合用也需考虑。为解决这个问题，还需要开展大样本，多中心的随机对照试验。

可见，右美托咪定与其他镇静镇痛药物相比，有其自身的特点，这使我们重新评估它在围术期和ICU的应用价值。它有潜在的脑保护性能，减轻炎症反应，减少ICU患者长期镇静后的认知功能障碍和创伤后应激障碍的可能性。未来的研究应着眼于理解右美托咪定在临床环境中的风险/收益比。

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R971+.94

A

1007-6948(2013)02-0215-03

10.3969/j.issn.1007-6948.2013.02.050

天津市南开医院麻醉科（天津 300100）

（收稿：2012-11-22 修回：2012-12-26）

（责任编辑 李文硕）