磁流体热疗治疗肿瘤研究进展

魏东山 李 浒（审校） 杭州市第一人民医院胸外科 杭州 310006

磁流体热疗治疗肿瘤研究进展

魏东山 李 浒（审校） 杭州市第一人民医院胸外科 杭州 310006

肿瘤 磁流体 热疗

随着热生物学和热物理学的不断研究发展以及加温、测温、控温技术的不断改进，近年来，肿瘤热疗有了较快的发展，肿瘤热疗的方法和技术不断创新。其中磁流体热疗是近年来新兴的一种热疗方法，其特点是具有高度靶向性和特异性，笔者就磁流体热疗治疗肿瘤的研究进展作一简要介绍。

1 磁流体热疗概述

磁流体，又称磁性液体，主要由磁性粒子、表面活性剂和基液组成。其中磁性粒子直径＜100nm，属于亚磁畴粒子；表面活性剂起中间介质的作用；基液可以防止颗粒聚集而使磁流体保持基本均一的状态。磁流体既具有固体磁性材料的磁性，又能像液体一样流动，其流动可由外加磁场来定向定位。目前包裹在磁性粒子表面的活性剂主要有葡聚糖、右旋糖苷等。

磁流体热疗（magnetic fluid hyperthermia，MFH），就是将磁流体通过一定的方法导入至肿瘤区域，然后放置于交变磁场中，磁性颗粒在交变磁场的作用下通过松弛磁矢量在磁场中的重排机制升温，从而达到杀死肿瘤细胞的温度，而周围正常组织由于没有磁流体的分布，没有升温或升温不明显，因此具有高度的靶向性和特异性[1]。

2 磁流体热疗的方法

依据磁流体送达肿瘤内部的方式不同，磁流体热疗方法包括动脉栓塞热疗、直接注射热疗和细胞内热疗[2]。

动脉栓塞热疗（artercial embolization hyperthermia，AEH），就是将磁流体通过介入的方法到达供应肿瘤的动脉，磁流体栓塞于肿瘤区域的小动脉，磁性粒子在交变磁场下升温，肿瘤组织迅速升温，由于栓塞的磁流体同时阻断了肿瘤的血液供应，从而达到杀死肿瘤细胞的目的。这种方法主要适用于体内血管丰富的深部组织肿瘤,如肝癌、肾癌、肺癌。

直接注射热疗（direct injection hyperthermia，DIH），将磁流体通过直接注射的方式多点注射到肿瘤内部，磁性粒子分布于肿瘤内部，然后在交变磁场下加温，从而达到杀死肿瘤细胞的目的，同时残留在肿瘤内部的磁流体可以重复加热。理论上它适用于所有的实体肿瘤的治疗。

细胞内热疗（intracellular hyperthermia，IH），将包裹肿瘤特异性抗体或者相关介质的磁流体通过直接注射、动脉或静脉注射的方式到达肿瘤内部，这些颗粒通过抗体或介质被肿瘤细胞选择性吞噬或结合，而很少与肿瘤周围正常的细胞结合。磁性颗粒在交变磁场下产热，导致肿瘤内部升温明显而正常组织保持正常的温度，是目前研究的热点。

3 磁流体热疗治疗肿瘤研究进展

3.1热疗材料研究进展 磁流体热疗效果与磁性纳米颗粒的种类、大小有关。目前用于制备磁流体的磁性材料通常有γ-Fe2O3、Fe3O4、MeFe2O3等。其中应用最多的是Fe3O4和γ-Fe2O3。

不同直径Fe3O4粒子的热效应在交变磁场中也不相同，研究发现直径为8nm的粒子的热效应较高。而最新的研究表明直径为16nm的Fe3O4在磁场中的产热效率达到顶峰[3]。

研究发现，不同粒径γ-Fe2O3产热效果也不同。Hergt等[4]将包覆羟基葡聚糖的γ-Fe2O3的水基磁流体经过分级处理，发现直径约为18.4nm的γ-Fe2O3磁粒子产热效率最高[5]。同时还发现，对于无表面包覆的γ-Fe2O3磁流体，粒径在15nm左右，其产热率出现最大值[6]。

3.2磁流体生物相容性研究进展 研究发现，磁流体的生物相容性和毒性往往与磁性粒子的大小有关，当粒子直径为纳米级（＜100nm）时，毒性往往由粒子本身的性质或其表面包裹的物质所决定。而当粒径较大时，如为微米级别时，由于粒子对毛细血管甚或小血管的栓塞作用，剂量较大可以造成动物的死亡。有学者将包裹HCG超顺磁性氧化铁进行毒性实验。证实直径为75nm的四氧化三铁在体内是安全的[7]。静脉注射磁流体（VSOP-C184）行肝脏核磁共振造影的研究也证实磁流体的使用的安全性。由于磁流体中磁性粒子的直径＜100nm，因此生物相容性好[8]。从而证实，磁流体在动物体内的毒性较低，生物相容性好，可以作为肿瘤热疗的材料。

3.3磁场设备研究进展 Jordan[9]首先报道了他们的磁场设备研究装置，工作频率范围为0～500kHz，但是由于磁场空间较小，仅适用于细胞和小型动物实验。2003年，Jordan研制出可供医学实验的交变磁场装置，该磁场的频率可达0～15kA/m，应用于神经胶质瘤临床试验研究，效果满意。研究小组进一步将设备优化，将频率调整至2.5～18.0kA/m，用于前列腺癌患者临床试验[10]。该设备已经被开发为广泛应用的MFH300型磁感应热疗机[11]。

3.4磁流体治疗肿瘤研究进展 目前，对MFH的研究大多处于动物实验阶段，实验多采取移植瘤模型，涉及肝癌、乳腺癌、宫颈癌、骨肉瘤、黑色素瘤、肺癌等多种类型。这些研究均取得较好的治疗效果。随着研究的深入开展，磁流体热疗在前列腺癌和神经胶质瘤的研究已经进入临床试验，标志着MFH 的应用进入了一个新阶段。

3.4.1体外实验 部分学者[12]研究了磁流体热疗（MFH）对肝癌细胞的影响,体外实验证实Fe2O3纳米磁流体热疗可以明显抑制细胞增殖，增加细胞凋亡率，且与磁流体浓度呈依赖关系。国内学者对A549肺癌细胞进行了研究。在体外将不同浓度的Fe3O4纳米磁流体和人肺癌A549细胞共培养，在交变磁场中作用30min。结果证实热疗可以明显抑制人肺癌A549细胞增殖，活细胞数的光密度值下降；杀伤指数（cytotoxity index，CI）增加；细胞凋亡率增加；细胞周期停滞于S期，S期细胞和G2期增加。电镜观察磁流体热疗后的肺癌细胞呈凋亡样改变，高温时呈坏死样改变[13]。

3.4.2动物实验 在B16黑色素瘤方面的研究较多。有学者进行了反复的实验研究，建立小鼠B16黑色素瘤细胞移植瘤模型，肿瘤生长至直径5～6mm时，将磁性阳离子脂质体注射至肿瘤组织内，在交变磁场下作用。结果，43℃单次治疗组肿瘤生长停滞达1周，46℃单次治疗组中40%的小鼠肿瘤消失，46℃2次治疗组90%肿瘤消失。对照组和43℃单次治疗组的小鼠在30天和40天内全部死亡，46℃单次治疗组有6只小鼠生存期超过120天，46℃ 2次治疗组全部动物生存期超过120天[14]。有多个研究证实上述效果[15]。

Yukumi等[16]研究将磁流体直接注射到人乳腺癌BT-474小鼠移植瘤内，在交变磁场作用下，使瘤体内部温度达到59℃以上，在热疗后8周内小鼠的肿瘤生长受到明显抑制，同时发现瘤体内部的磁性粒子可以重复热疗，从而证实磁流体热疗是乳腺癌非外科手术治疗中的一个很好的选择。Kikumori将包裹HER2抗体的磁流体直接注射到上述小鼠移植瘤内，在交变磁场下每次作用30min，24h内作用2次，可使肿瘤内部的温度升高至45℃，热疗后10周内小鼠的肿瘤生长受到抑制[17]。

而MFH在宫颈癌的实验研究结果同样表明有效。采用As2O3/Fe3O4磁流体，注入到小鼠宫颈癌移植瘤内部，交变磁场下作用40min，肿瘤内部温度稳定在42.0～65.0℃之间，肿瘤的质量抑制率和体积抑制率分别为88.21%和91.57%[18]。

3.4.3临床实验 磁流体热疗在神经胶质瘤已经进入临床试验研究，Maier-Hauff等[9]将磁性粒子注射到神经胶质瘤患者肿瘤内，在交变磁场下作用，肿瘤内部的温度可达44.6℃（42.4～49.5℃），患者均能耐受治疗，没有出现明显的副作用。磁流体热疗可以应用于像神经胶质瘤这类颅内深部的肿瘤，表明了其安全性。

磁流体热疗已进入前列腺癌Ⅰ期临床研究。研究将磁流体直接注入到10个前列腺癌局部复发患者的肿瘤中，治疗6个疗程，每个疗程治疗60min，1周为1个疗程。结果发现，肿瘤内部最高温度可以达到55℃，90%患者肿瘤内部温度可以达到43℃，证实磁流体热疗治疗前列腺癌的可行性。另有研究表明此方法还可以与放疗产生协同作用，从而增强前列腺癌的治疗效果[19]。

4 存在的问题和展望

近年来磁流体热疗治疗恶性肿瘤的发展很快,尤其是在基础研究方面有着良好的实验研究基础。在神经胶质瘤和前列腺癌方面的研究甚至已经进入临床试验，标志着MFH在肿瘤热疗方面有着广阔的研究前景。不过仍有大量的相关问题需要进一步研究解决，主要有：①磁性材料的制作和进入肿瘤的途径方面：理想中的磁流体除应具有良好的发热效果，又能均匀地分布于肿瘤组织中，但目前报道的相关磁流体很难达到上述效果，如何提高磁流体在肿瘤组织中均匀分布有待于进一步解决。②磁流体导入肿瘤区域的方式：目前的动物实验和临床试验中，磁流体均是通过有创操作到达肿瘤区域，如果能将磁流体通过静脉注射的方式聚集到肿瘤区域，将大大减少操作损伤和应用的局限性。

综上，磁流体热疗的优点主要是具有高度的靶向性和特异性，已有许多学者正致力于此方面的研究，并取得了很多鼓舞人心的结果，未来将有更加广阔的应用前景。

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2012-03-28