过氧化物酶体增殖物激活受体γ与肥胖及2型糖尿病的关系研究进展

郝丹丹，张凤宁，张 垒，瑞 云

肥胖将成为21世纪影响人类健康的主要危险因素之一，世界卫生组织已将其列为一种疾病。近年来的研究表明，肥胖是一种慢性疾病，常伴有代谢综合征(metabolic syndrome，MS)。MS包括胰岛素抵抗 (insulin resistance，IR)、糖耐量异常、2型糖尿病、脂代谢紊乱等疾病［1］。IR不仅是糖尿病的基本特征，也是诊断MS的重要标准［1］。一般认为，肥胖是糖尿病发病的诱因并加重其发展。

过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARs)是细胞核内受体转录因子超家族成员。1990年首先发现这类新型的核受体可以被过氧化物酶体增殖剂激活，故将其命名为 PPAR［2］。PPAR是一类由配体激活的核转录因子，可分为α、β、γ 3种类型［3］，这3种类型在大多数组织细胞中共表达，但表达水平相差悬殊。PPAR-α在肝细胞、心肌细胞、肠上皮细胞、肾近曲小管上皮细胞等高脂肪酸氧化的细胞中表达较高［4］，PPAR-β广泛分布于多种组织细胞的细胞核内，如心脏、脂肪组织、脑、肠道、肌肉骨骼等组织器官的细胞核内［4-5］。PPAR-γ主要存在于脂肪组织和免疫系统［5-6］。不同的组织分布表明PPAR亚型具有不同的生物学作用。PPAR-γ具有多种生物效应，在脂肪细胞分化、糖脂代谢、IR、炎性反应中起重要作用。本文对PPAR-γ与肥胖及2型糖尿病的关系做一综述。

1 PPAR-γ的结构及配体

1.1 PPAR-γ的结构 同核受体超家族的其他成员一样，PPAR-γ由5个功能不同的结构域组成:氨基端配体依赖的转录活 化 区 (activation function-1，AF-1);DNA结合区 (DNA binding domain，DBD)，包含2个锌指结构和1个铰链区;羧基末端区域，包括配体结合区(ligand binding domain，LBD)、二聚体化界面和羧基端配体依赖的转录活化区(AF-2)［7］。AF-1 功能域中包含一个丝裂原活化蛋白激酶 (MAKP)磷酸化位点Ser112，该位点的磷酸化能够抑制PPAR-γ与配体的结合，从而降低PPAR-γ的活性。DBD的9个半胱氨酸在核受体超家族中高度保守，该功能域决定PPAR-γ结合DNA的特异性。在细胞内，PPAR-γ与维甲酸X受体 (retinoid X receptor，RXR)异二聚化，然后被配体激活，通过与目的基因调控区内的PPAR应答元件 (peroxisome proliferator response element，PPRE)作用，激活或抑制目的基因转录。研究表明，PPAR-γ与不同配体结合形成的特异构象，决定了PPAR-γ-RXR异源二聚体与特异辅助因子的选择性结合作用，进而决定了对不同基因的选择性转录调节作用。由于这种结构与相互作用的选择性，使不同的PPAR-γ配体通过选择性基因转录调控，产生不同的生物学效应。

人PPAR-γ基因大约100 kb，由9个外显子组成，位于3号染色体，与基因的遗传和连锁有关。PPAR-γ有3个亚型，即γ1、γ2和γ3，它们都包含1个共同外显子区，即外显子1～6。PPAR-γ1与PPAR-γ3编码相同的蛋白质，而PPAR-γ2编码不同的蛋白质。故人的3种PPAR-γ转录片段仅翻译两种蛋白质产物。

1.2 PPAR-γ配体 PPAR-γ的配体广泛，包括天然和合成的配体。PPAR-γ天然配体有以下几种:(1)环氧化酶和脂肪氧化酶的花生四烯酸的代谢产物，如PG-J2(15-deoxy-△ -12，14-prostaglandin)和15-羟基二十碳四烯酸 (15- hydroxyoctadecadienoic acid，15 -HETE)［8-9］; (2)12/15- 脂 肪 氧 化酶［10］;(3)氧化低密度脂蛋白脂肪酸衍生物，如9-羟基 -十八碳二烯酸(9-hyd roxyoctadecadienoic acid，9 -HODE)和13-羟基-十八碳二烯酸(13-hyd roxyoctadecadienoic acid，13-HODE)［9］。PPAR- γ 合成配体，如合成药物噻唑烷二酮(TZDs)是PPAR-γ的选择性配体［11］，包括曲格列酮 (troglitazone)、罗格列酮 (rosiglitazone)等。GW0072是PPAR-γ抑制性配体，通过作用于受体LBD中的某些氨基酸残基来拮抗激动剂的作用;在体外，可抑制脂肪细胞分化［12］。另外，有一些PPARs的配体对不止一种亚型有作用，如贝特类 (fibrates)药物中的苯扎贝特(bezafibrate)是 PPARs全激动剂，对3种亚型的效能相近［13］。GW2331能在30 nmol/L水 平活 化 PPAR-α和 PPAR-γ［14］。LSN862 除能强有力激活PPAR-γ外，还有PPAR-α较弱的激动剂活性［15］。此外，非甾体抗炎药是PPAR-α和PPAR-γ弱的激动剂［16］。

2 PPAR-γ与肥胖

肥胖症是指体内脂肪堆积过多和(或)分布异常，体质量增加，这是由遗传和环境因素共同作用的结果，常与2型糖尿病、高血压、血脂异常、缺血性心脏病等相伴出现，其发病机制不明确。脂肪细胞增多是由于前脂肪细胞的不断分化所引起，而脂肪细胞的体积反映了特定细胞中脂质分解和合成的平衡。PPAR-γ在脂肪组织中特异性表达，是脂肪细胞基因表达和胰岛素细胞间信号传递的主要调节者，参与脂肪细胞分化和脂代谢调节，与肥胖密切相关。但是不同饮食条件下，PPAR-γ2基因Pro12Ala基因变异频率与肥胖的关系可能不同［17］。PPAR-γ2 基因也是灵长类动物进化过程中人类特有的肥胖基因之一［18］。

2.1 PPAR-γ与脂肪细胞分化 脂肪组织是机体能量储存及利用的重要场所，在维持机体的能量代谢、糖及脂代谢的稳定等方面具有重要作用［19］。它还具有内分泌功能，能分泌许多因子，包括瘦素(leptin)、肿瘤坏死因子 α(TNF-α)、游离脂肪酸 (FFA)、抵抗素 (resistin)、脂联素等［20］。体内具有两种脂肪组织:白色脂肪和棕色脂肪。脂肪细胞主要存在于白色脂肪，营养丰富时以三酰甘油(TG)的形式储存能量;营养缺乏时以脂肪酸的形式释放能量。脂肪细胞的过度增殖和分化造成过多脂肪细胞的生成是引起机体肥胖的主要原因。PPAR-γ具有脂肪组织特异性，是白色脂肪细胞分化所必需的［20］。PPAR-γ被其配体激活后，与类维生素A受体α(RXRα)结合形成异二聚体，再结合于特异性DNA序列 (即PPRE)，调控靶基因的转录，最终导致脂肪细胞生成。在不含脂肪基因的细胞中异位表达PPAR-γ，可有效促使其向脂肪细胞分化［21］。敲除胚胎成纤维细胞中PPAR-γ可终止其向脂肪细胞分化［22］。研究发现缺少PPAR-γ的动物模型会形成进行性营养不良和营养障碍［23-26］。以上研究说明PPAR-γ在脂肪的分化和存活中具有重要的作用。

在脂肪分化过程中，PPAR-γ的表达和功能可受其他转录因子的正性调控，如转录因子 CCAAT/增强子结合蛋白(C/EBP)家族直接与PPAR-γ的启动子结合刺激其转录。C/EBP有3种亚型:α、β、δ，它们在脂肪分化过程中具有重要的作用。锌指 Krüppel样转录因子 2(KLF2)和GATA结合蛋白2/3(Gatabinding proteins 2/3)负性调控PPAR-γ的表达［27-28］。

PPAR-γ能直接在转录水平激活脂肪酸结合蛋白、磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶，并使脂肪细胞许多基因得以表达，从而促进前脂肪细胞的分化，并促进非脂肪细胞分化成脂肪细胞。PPAR-γ促进脂肪细胞分化［21］，使其数量增多但体积减少，增加脂肪细胞膜上胰岛素受体的数目，并可抑制脂肪细胞的肥大，减少FFA，上调脂联素的表达［29］。芬维 A胺(fenretinide)通过抑制PPAR-γ的表达，可抑制前体脂肪细胞的分化［30］。脂肪组织的PPAR-γ靶基因缺失显著减少脂肪细胞的生成而使脂肪细胞肥大，而脂肪细胞肥大能使血浆FFA和TG水平升高，降低瘦素和脂联素水平［25］。研究发现，PPAR-γ敲除的杂合子小鼠和使用PPAR-γ拮抗剂的KKA(y)小鼠能防止高脂饮食导致的脂肪细胞过度肥大和IR［31］。可见，PPAR-γ对脂肪细胞的分化起正向调节作用，抑制PPAR-γ能阻断脂肪细胞分化。

有研究发现，PPAR-γ2第115位氨基酸发生改变会导致PPAR-γ持续激活，加速脂肪细胞分化，患者表现为严重肥胖，但不伴有IR。PPAR-γ2杂合小鼠或人类携带A等位基因者，由于PPAR-γ2的活性降低，瘦素水平下降，FFA氧化增加，脂肪生成减少，能够防止IR和高脂饮食诱导的肥胖［32］。同样，如果使用PPAR-γ拮抗剂也能改善肥胖和 IR。PPAR-γ活性降低使瘦素表达增加、脂肪的燃烧和脂肪合成的降低，通过PPAR-γ/RXR抑制降低白色脂肪组织(WAT)、肝、肌肉组织中的 TG含量［33-34］。因此改善了高脂膳食诱导的肥胖和IR。

由此可见，PPAR-γ具有双重作用，对其活化和抑制的掌握有助于对疾病的治疗。

2.2 PPAR-γ与脂代谢 PPAR-γ除了在脂肪细胞分化中起关键作用外，还在介导脂肪酸氧化及脂质代谢中起重要作用。PPAR-γ在脂肪细胞中高表达，在肝组织中的表达量仅为脂肪组织的10%～30%;PPAR-γ2主要分布在脂肪组织，高脂饮食或基因突变所致肥胖小鼠模型肝脏中PPAR-γ2 mRNA表达明显升高。但是，PPARs的激动剂可以降低酒精性脂肪肝的肝损伤［35］。沙棘提取物通过抑制高脂饮食诱导的肥胖小鼠肝脏中PPAR-γ的表达，从而阻止肝脏脂肪的堆积［36］。在PPAR-γ激活脂肪分化的过程中，参与脂肪酸转运和代谢的多种基因的转录。PPAR-γ调节脂肪酸代谢各个环节，增加脂肪酸转运蛋白和脂肪酸转运酶的表达，刺激细胞对脂肪酸摄入和向脂酰辅酶A(CoA)转化［37］。PPAR- γ 能够选择性诱导与脂肪酸吸收相关的基因在脂肪组织的表达，如脂肪酸转运蛋白与脂酰CoA合成酶基因等。肥胖和2糖尿病多有脂代谢紊乱，常伴有明显的 TG、总胆固醇(TC)升高，高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)降低。PPAR-γ能够诱导肝细胞表达载脂蛋白、脂肪酸氧化酶系与脂蛋白脂酶等，从而促进脂质的氧化代谢，降低血脂水平。但是，PPAR-γ基因的Pro12Ala多态性能加重肥胖2型糖尿患者群的血脂紊乱，导致血清 TC和非HDL-C升高［38］，这可能与Pro12Ala 突变下调PPAR-γ的转录有关。

3 PPAR-γ与2型糖尿病

IR和胰岛素分泌不足是2型糖尿病的发病机制的基本环节和特征。IR是指机体对一定量的胰岛素生物学反应低于预计正常水平，是2型糖尿病临床过程中的早期缺陷，如果这个过程未得到及时的干预与治疗，机体对胰岛素的正常反应性降低，造成β细胞代偿性分泌增加。当这种代偿性分泌能力最终衰竭而不足以控制血糖时，就会导致2型糖尿病。PPAR-γ可减少FFA的摄取和生成，增加胰岛素敏感性，减轻IR和调控糖代谢，因此与2型糖尿病关系密切，其受体激动剂TZDs可治疗糖尿病。

2型糖尿病是以外周组织 (包括骨骼肌、肝脏、脂肪组织等)对IR为特征的代谢性疾病。肥胖型2型糖尿病往往存在FFA升高，而胰岛β细胞长期暴露于较高水平的FFA将明显损害其结构和功能［39-40］。研究发现胰岛β细胞长期处于高 水 平 血 FFA 可 促 进 其 凋 亡［40］。PPAR-γ激动剂通过上调PPAR-γ2和胰岛素受体mRNA的表达，阻止葡萄糖刺激胰岛素的分泌，从而阻止FFA的这些效应［41］。在2型糖尿病的治疗中，TZDs类药物能够增加骨骼肌中葡萄糖的利用，并降低体内肝脏的葡萄糖合成。TZDs活化PPAR-γ后，可以改善机体的IR，其作用机制有以下几点:(1)调节脂肪细胞的内分泌功能:脂肪细胞作为内分泌细胞可分泌TNF-α、IR因子 (抵抗素)等分子，它们参与IR的产生。肥大的脂肪细胞分泌功能更强。活化的PPAR-γ不但直接抑制TNF-α的作用，而且促进脂肪细胞分化 (使其数量增多，体积减小)，减少 IR 分子的产生［10，42］;(2)增强胰岛素信号的传导:磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)是靶细胞介导葡萄糖进入细胞内的关键性激酶，其介导的通路是胰岛素信号转导的主要途径之一。在不依赖PI3K的信号转导途径中，c-Cbl相关蛋白(CAP)是介导c-Cbl和胰岛素受体相互作用的信号蛋白。活化的PPAR-γ能促进PI3K亚单位p85的表达，同时增加CAP的转录，促进胰岛素信号转导，改善IR;(3)调节机体的能量分布:用PPAR-γ激动剂处理大鼠可使其白色脂肪组织中一系列与脂肪生成、转运、储存、氧化有关的基因表达升高如:脂酰CoA合成酶、脂酰CoA氧化酶、中链脂CoA脱氢酶等的基因，而这些基因在骨骼肌中的表达却明显降低。PPAR-γ活化的最终结果是促进三酰甘油在外周组织的分解，增加其在脂肪组织中的合成;(4)抑制胰高血糖素的生成:在2型糖尿病中，胰高血糖素的升高是除了高血糖、IR之外的又一表现。在胰岛β细胞中，活化的PPAR-γ通过抑制转录因子Pax6的活性，在转录水平抑制胰高血糖素的表达，改善IR［43］;(5)促使胰岛素抑制脂肪分解的关键酶——磷酸二酯酶 (PDE)的表达增加。然而最近有实验结果提示，在体外过量表达PPAR-γ可引起脂肪细胞IR，对此现象还没有明确的解释，尚待进一步研究。

TZDs可以改善肥胖患者IR，可能与PPAR-γ抑制成熟脂肪细胞中瘦素、抵抗素、TNF-α基因的表达有关。但是长时间应用TZDs会产生体质量增加或者IR加重。具体机制还不清楚，可能由于PPAR-γ使体内脂肪重新分布。有研究显示，给予PPAR-γ后皮下脂肪增加，内脏脂肪减少［44］。研究发现，适当抑制PPAR-γ的活性可以改善IR。3T3-L1细胞给予PPAR-γ抑制剂，可以阻断由TZDs诱导3T3-L1细胞向成熟脂肪细胞分化，同时可以增加3T3-L1细胞糖摄取［45］。SR-202为 PPAR-γ 的选择性抑制剂，它可以抑制小鼠前脂肪细胞的分化［46］。

最近，对PPAR-γ+/-小鼠研究发现，PPAR-γ在胰岛素敏感性方面的作用相反，当给予高脂肪饲料后，PPAR-γ+/-小鼠有部分对抗体质量增加的作用，而在同种野生型小鼠则引起脂肪组织的过度增长和肥胖，并且PPAR-γ+/-小鼠也可以免于在野生型小鼠中出现的伴随体质量增加而引起的IR［47］。从人类的基因研究表明，降低的PPAR-γ活性也可以免于 IR，很多的研究都证实在人类PPAR-γ外显子B处存在相当普遍的多态性。如PPAR-γ异型体 (P12A)的N端改变一个氨基酸就可以降低它的转录活性［48］，在多个民族中这些多态性与降低的体质指数和胰岛素敏感性的升高紧密相关［49］，但也有相反的结论。这反映了胰岛素比较复杂，其多基因的本质或多环境因子等对其表型具有影响。PPAR-γ的多态性与糖尿病的发生存在相关性，研究发现PPAR-γ基因突变可引起体质量及胰岛素敏感性的改变，PPAR-γ2基因Pro12Ala变异可以降低糖尿病的发生，即PPAR-γ2基因的第12密码子的脯氨酸若替换为丙氨酸，可以增加胰岛素的敏感性和减少2型糖尿病的发生。

综上所述，PPAR-γ与脂肪细胞的分化、肥胖、IR及2型糖尿病关系密切，其受体激动剂TZDs用于临床已取得了较好的疗效，但其长期疗效仍需进一步观察。通过深入研究它们的关系，能更全面地认识肥胖和2型糖尿病的发病机制，从而做出针对性的防治。

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