胱抑素C与心血管疾病关系的研究进展

王要鑫，刘洁云，秦 雷

血清胱抑素C(cystatin C，CysC)由Clausen于1961年在脑脊液中首次发现，是一种半胱氨酸蛋白酶抑制剂，表达于所有的有核细胞。胱抑素C不仅参与细胞内外蛋白水解的调节，而且也可以保护细胞免受不恰当的内源性或外源性蛋白酶的水解。既往研究认为胱抑素C是评估早期肾损害的敏感指标之一，新近研究显示其与心血管疾病的发生、发展有密切关系。本文就胱抑素C与心血管疾病关系的研究现状及进展综述如下。

1 胱抑素C概述

胱抑素C又称γ－微量蛋白、γ－后球蛋白，是一种小分子非糖基化蛋白质，相对分子量为13 kD，含有122个氨基酸，是半胱氨酸蛋白酶抑制剂超家族的成员之一。1961年Clausen首先在脑脊液中发现了一条特殊的电泳条带，并命名为示踪蛋白。1983年Anastasi等首次在鸡蛋清蛋白中分离纯化得到高纯度的半胱氨酸蛋白酶抑制剂，后被正式命名为半胱氨酸蛋白酶抑制剂C，简称为胱抑素C。编码胱抑素C的基因位于人类第20号染色体短臂13区2带，约为4.3 kB，包含3个外显子和2个内含子，能在所有有核细胞中被恒定、持续地转录及表达。胱抑素C广泛存在于人体组织的有核细胞及各种体液之中，如甲状腺细胞、神经元等细胞及血液、脑脊液、唾液、关节液、尿液等体液中，而其在脑脊液中水平最高，在尿液中水平最低［1］。

胱抑素C为内源性半胱氨酸蛋白酶(如组织蛋白酶B、木瓜蛋白酶、胰蛋白酶等)的主要抑制剂，其在抗原呈递、蛋白分解及细胞外基质降解等生理过程中发挥了重要的调控作用［2］。另有研究发现胱抑素C在细胞内肽类及蛋白质的代谢、骨吸收、肿瘤侵袭与转移及炎症的调控 (如抑制多型核细胞趋化和吞噬)中［3］发挥了关键作用。

2 胱抑素C与心血管疾病的关系

2.1 胱抑素C与高血压 高血压是以血压升高为主要临床表现的一组综合征，是多种心脑血管疾病的重要病因及危险因素之一，影响心、脑、肾［4］等重要脏器的结构与功能。随着对心血管疾病研究地不断深入，胱抑素C也日益成为临床研究的热点之一。Watanabe等［5］研究了60例高血压患者胱抑素C与靶器官损害 (心、肾)的关系，结果发现胱抑素C的水平与24 h收缩压、左室质量指数及颈总动脉内膜中层厚度有相关性，提示其可能是高血压早期靶器官损害的早期指标之一。

妊娠期高血压是妊娠晚期常见的并发症，亦是导致妊娠期肾损害的首位病因［6］。国内张建军［7］通过测定 75 例妊娠期高血压患者 (其中轻度23例、中度25例、重度27例)及39例妊娠期血压正常女性的胱抑素C水平及其他肾功能指标后发现，胱抑素C在妊娠期高血压尤其是在重度妊娠期高血压时有明显变化，联合其他肾功能指标，可以较灵敏地反映重度妊娠期高血压患者的早期肾损害程度。

血压变异性 (BPV)又称血压波动性，表示在一定时间内血压波动的程度，近年研究表明BPV的异常与靶器官功能损害独立相关。汪应涛等［8］监测并分析了120例原发性高血压患者的24 h、白天及夜间收缩压及舒张压变异性，并应用免疫比浊法测定胱抑素C的水平，分析BPV与胱抑素C的关系，结果发现24 h及白天BPV与胱抑素C有关，随着BPV的增加胱抑素C的水平也增高。但其作用机制有待进一步研究。

2.2 胱抑素C与冠心病 冠心病是严重危害人类健康的疾病，其发病率日益增高，目前认为冠心病是由多种危险因素作用于不同环节所致，如吸烟、年龄、糖尿病、血脂等。近年来研究表明，胱抑素C与动脉粥样硬化的发生发展相关，当机体胱抑素C水平降低时，其抑制某些半胱氨酸蛋白酶，尤其是抑制组织蛋白酶的功能下降，从而导致组织蛋白酶活性相对增强，进而造成病理性损害，加速了动脉粥样硬化的发生、发展［9－11］。

国外Koenig等［12］进行了一项有关胱抑素C与冠心病相关性的前瞻性病例对照研究，通过对9 758例50～59岁非冠心病患者进行随访研究发现，在随访的5年间有159例发生急性心肌梗死或心源性死亡、154例发生心绞痛，结果显示胱抑素C水平与第一次缺血性心血管事件明显相关，在纠正了传统的冠心病危险因素之后，这种相关性依然存在，提示胱抑素C参与了动脉粥样硬化的炎症过程，在冠心病的发生、发展中起重要作用。意大利的一项研究发现，急性心肌梗死患者血清胱抑素C水平较低［13］，但是还不能确定这是否仅是在急性期的一种应激反应，但有部分学者认为可能是由于损伤或坏死的心肌细胞释放出的溶酶体巯基蛋白酶与血中的胱抑素C相结合引起;此外，在急性心肌梗死坏死心肌组织中有炎性细胞的浸润，当炎性细胞受到刺激时引起胱抑素C的分泌减少，导致胱抑素C在急性期水平降低。

国内葛长江等［14］研究发现，不稳定型心绞痛组与稳定型心绞痛组及对照组相比，其血浆胱抑素C水平显著升高，但低于急性心肌梗死组。吴小兰等［15］通过回顾性分析328例疑诊冠心病并进行冠状动脉造影患者的临床资料，将其分为正常对照组、稳定型心绞痛组、不稳定型心绞痛组及急性心肌梗死组，通过测定所有入选患者的血清胱抑素C水平，分析其与冠心病病情程度之间的关系。结果发现，冠心病组胱抑素C水平明显高于正常组(P＜0.01)，血清胱抑素C水平与冠心病病情程度密切相关，随着其水平的升高，冠心病病情逐渐加重。张良等［16］研究显示，胱抑素C水平对急性心肌梗死患者植入冠状动脉药物支架后的支架内再狭窄及靶血管新生血管病变具有一定的预测价值。李国栋等［17］对224例疑似冠心病患者行冠状动脉造影术，并按造影结果分为单支病变组 (51例)、双支病变组 (61例)、多支病变组 (57例)及正常对照组(55例)，分别检测各组的胱抑素C水平。结果发现，冠心病患者血清胱抑素C水平低于正常对照组，且随冠状动脉病变支数的增加而降低;该研究据此推测，胱抑素C水平越低冠状动脉病变越严重。胱抑素C可能参与了冠心病的发病过程，可能是冠心病及其预后的重要预测因子之一［18］。

2.3 胱抑素C与心功能不全 国外Sarnak等［19］通过测定4 384例年龄≥65岁且既往无心力衰竭患者的胱抑素C水平，研究其与心功能不全的关系。结果显示，在随访的8～9年中，有17%的患者出现心力衰竭。经校正人口统计学因素、常规及新的心血管病危险因素后，在Cox比例风险模型中，胱抑素C水平的序列五分位与心力衰竭的风险逐级增加仍相关，由此推测胱抑素C水平是老年人发生心力衰竭的独立危险因素之一［20］。Lassus等［21］通过比较胱抑素C与预测冠心病患者发生急性左心衰竭的传统指标发现，血清胱抑素C水平＞1.30 mg/L是预测患者1年内发生急性左心衰竭或者死亡的具有重要价值的指标之一。另有研究发现，血清高水平胱抑素C组68%出现左心室肥厚，52%出现左室舒张功能不全，其发生率明显高于低水平胱抑素C组;而血清高水平胱抑素C组左室收缩功能不全的出现率也稍高于血清低水平胱抑素C组。据此该研究推测血清胱抑素C水平与心功能不全的相关性可能主要在于胱抑素C对左室重塑的影响，增加了左心室壁厚度，降低了心肌顺应性，从而导致舒张功能不全的发生［22］。

国内张清［23］在对163例不同程度心功能不全 (心功能Ⅰ～Ⅳ级)的患者胱抑素C水平、左室射血分数及其相关性进行分析时发现，心功能Ⅰ级和Ⅳ级患者胱抑素C水平间有明显差异 (P＜0.001);并且胱抑素C水平随心功能分级增加而升高，而与左室射血分数呈负相关 (r=－0.468，P＜0.001)。王超权等［24］采用颗粒增强免疫比浊法测定87例心功能不全患者血清胱抑素C水平，分为血清胱抑素C正常组51例，高血清胱抑素C组36例，记录其住院期间及出院3个月主要心血管事件、病死率和再入院率。结果发现，高血清胱抑素C组患者心血管事件发生率、住院病死率、3个月病死率和再入院率较血清胱抑素C正常组均明显增加 (P＜0.01)，并进一步行Logistic回归分析显示，高血清胱抑素C水平为近期发生主要心血管事件及近期死亡的独立危险因素。徐敏等［25］通过研究200例心功能不全患者的胱抑素C水平(分为胱抑素C正常组和胱抑素C异常组)与其6个月内主要心血管事件的发生率，发现胱抑素C异常组6个月内主要心血管事件发生率较胱抑素C正常组明显升高。据此该研究认为血清高水平胱抑素C与冠心病心功能不全患者近期主要心血管事件发生有密切关系。

3 展望

近年国内外研究显示，胱抑素C不仅是反映肾小球滤过率变化的理想标志物之一，而且参与了心血管疾病的病理、生理过程，但其确切的发病机制有待于进一步研究。胱抑素C的研究将为临床诊疗高血压、冠心病、心功能不全等心血管疾病提供新的思路。随着胱抑素C在基础及临床研究的进一步深入，其将为临床有效预防、治疗心血管疾病提供重要的理论途径及新的有效途径 (如研究、开发胱抑素C及其类似物、抑制剂等进行替代治疗等)，为心血管疾病的防治带来新的前景。

1 Page MK，Bukki J，Luppa P，et al.Clinical value of cystatin C determination［J］.Clin Chim Acta，2000，297(1/2):67－72.

2 Turk V，Turk B，Guncar G，et al.Lysosomal cathepsins:structure，role in antigen processing and presentation，and cancer［J］.Adv Enzyme Regul，2002，42:285 －303.

3 Wang B，Sun J，Kitamoto S，et al.Cathepsin S controls angiogenesis and tumor growth via matrix－ derived angiogenic factors［J］.J Biol Chem，2006，281(9):6020－6029.

4 苏增锋，张颖，张杰，等.血清胱抑素C对老年高血压病肾功能损害诊治的临床意义［J］.中国全科医学，2012，15(3):911.

5 Watanabe S，Okura T，Liu J，et al.Serum cystatin C level is a marker of end organ damage in patients with essential hypertension［J］.Hypertens Res，2003，26(11):895－899.

6 乔如丽，刘志杰.血清胱抑素C、尿微量白蛋白、血浆BNP水平在妊娠高血压综合征中的变化 ［J］.疑难病杂志，2010，9(4):292.

7 张建军.血清胱抑素与妊娠高血压疾病临床观察 ［J］.医学研究杂志，2006，35(12):64－65.

8 汪应涛，朱宣德，蒲荣，等.血压变异度与胱抑素的关系 ［J］.齐齐哈尔医学院学报，2011，32(5):714－715.

9 刘永云，李炳法，杨文东.冠状动脉病变与同型半胱胺酸及胱抑素C的相关性研究［J］.实用心脑肺血管病杂志，2012，20(5):793.

10 周月涛，张爱华.血清胱抑素C水平与冠状动脉粥样硬化病变严重程度的相关性研究［J］.疑难病杂志，2011，10(12):929.

11 刘君.胱抑素C检测在冠心病患者中的临床意义研究 ［J］.实用心脑肺血管病杂志，2011，19(1):16.

12 Koenig W，Twardella D，Brenner H，et al.Plasma concentrations of cystatin C in patients with coronary heart disease and risk for secondary cardiovascular events:more than simply a marker of glomerular filtration rate［J］.Clin Chem，2005，51(2):321－327.

13 Noto D，Cefalu AB，Barbagallo CM，et al.Cystatin C levels are decreased in acute myocardial infarction:effect of cystatin C G73A genepolym orphism on plasm a levels［J］.Int J Cardio，2005，101(2):213－217.

14 葛长江，任芳，吕树铮，等.血浆胱抑素C对冠心病的临床预测价值［J］.中华急诊医学杂志，2010，19(3):273－276.

15 吴小兰，吴同果，何芸，等.胱抑素C与冠心病的相关性研究 ［J］.吉林医学，2010，31(15):2207.

16 张良，周胜华，刘启明，等.急性心肌梗死患者冠状动脉药物支架置入后血清胱抑素C水平:对心血管事件及靶血管病变的预测价值［J］.中国组织工程研究与临床康复，2010，14(13):2403－2406.

17 李国栋，李凌，赵晓燕.冠心病患者血清胱抑素C、尿酸、血浆脂蛋白 (a)水平的变化及其临床意义 ［J］.实用医学杂志，2011，27(4):615－617.

18 黄绍湘，范文静，屈顺林，等.胱抑素C在心血管疾病中的作用［J］.中国动脉硬化杂志，2011，19(2):165－168.

19 Sarnak MJ，Katz R，Stehman－Breen CO，et al.Cystatin C concentration as a risk factor for heart failure in older adults［J］.Ann Intern Med，2005，142(7):497－505.

20 吴小兰，吴同果，孙爱华.胱抑素C在评估慢性心力衰竭患者肾功能不全中的价值［J］.实用心脑肺血管病杂志，2011，19(3):395.

21 Lassus J，Harjola VP，Sund R，et al.Prognostic value of cystatin C in acute heart failure in relation to other markers of renal function and NT2 pro BNP ［J］.Eur Heart J，2007，28(15):811－817.

22 Ix JH，Shlipak MG，Chertow GM，et al.Association of cystatin C with mortality，cardiovascular events，and incident heart failure among persons with coronary heart disease:data from the Heart and Soul Study ［J］.Circulation，2007，115(2):173－179.

23 张清.血肌酐、胱抑素C血红蛋白水平与慢性心力衰竭的临床关系［J］.江西医学院学报，2009，49(9):77－78.

24 王超权，徐耕，程刚.血清胱抑素C水平对缺血性心力衰竭患者近期预后的影响［J］.中国循环杂志，2009，24(1):29－31.

25 徐敏，郑宏超，缪培智，等.血清高水平胱抑素C与心血管事件发生的关系探讨［J］.现代中西医结合杂志，2011，20(10):1210－1214.