脓毒症休克与血清氨基末端B型利钠肽前体研究进展

商 娜，张源波，周荣斌，杨 萌

1988年，日本学者Soudoh等［1］首次在猪脑中发现B型利钠肽 (BNP)。1995年，Hunt等［2］第1次对N－末端B型利钠肽前体 (NT－proBNP)进行了描述。BNP是一种在心室中合成的神经激素，在心脏则主要由心室肌细胞释放，它的分泌是在心室压力增高的情况下由BNP前体原 (preproBNP)被酶分解出来，preproBNP最终分解为BNP和NT－proBNP。大部分BNP主要由左心室分泌。BNP基因存在于1号染色体短臂的末端，BNP前体 (proBNP)基因翻译加工合成proBNP，在心肌细胞受到容量负荷和压力负荷增高时，非活性proBNP裂解为活性BNP和非活性NT－proBNP［3］。两者均具有扩血管、利钠、利尿、抑制肾素－血管紧张素－醛固酮系统的作用。与BNP相比，NT－proBNP的t1/2较长，在血液中浓度稳定，且仅通过肾脏排泄。近年来，NT－proBNP作为疾病预后和危险分层的重要指标已被广泛应用于指导脓毒症休克患者的治疗和预后判断。

1 NT－proBNP升高机制

1.1 心肌功能受损 心肌损伤是脓毒症的常见并发症，发生率约为50%［4］，病死率可高达70% ～90%［5］。1951年，Waisbren［6］首先报道脓毒症可导致心肌抑制，特征为收缩功能损害，心脏扩大、射血分数下降、对容量负荷收缩反应差等。Parker等［7］认为脓毒症休克引起的心肌抑制与通常的感染性休克患者血流动力学变化不同，常伴有左心室功能下降。大约有50%的严重脓毒症和脓毒症休克患者会发生左心室功能受损。NT－proBNP大部分由心室肌细胞在压力负荷和容量负荷过度或心室扩张时释放，脓毒症导致的双心室的扩张使NT－proBNP升高。Chua等［8］首次发现脓毒症休克患者NT－proBNP显著升高。Wolff等［9］比较了脓毒症休克患者及非脓毒症休克患者NT－proBNP水平的变化，发现脓毒症休克患者NT－proBNP水平明显升高，且与肌钙蛋白Ⅰ (TnⅠ)水平呈正相关。脓毒症休克时心肌细胞的损伤和坏死，血流动力学改变引起的心室扩张、心室充盈压的升高均会导致NT－proBNP升高。因此脓毒症休克被认为是NT－proBNP释放的刺激因素。

1.2 炎性递质和内毒素 Shor等［10］研究表明在心肌功能正常的脓毒症休克患者NT－proBNP水平仍升高，可见心肌功能受损并非脓毒症休克患者NT－proBNP升高的惟一机制。脓毒症休克实质是全身炎症反应综合征 (SIRS)不断加剧、持续恶化的结果。SIRS是多种炎性递质及细胞因子〔肿瘤坏死因子α(TNF－α)、白介素6(IL－6)、花生四烯酸代谢产物、一氧化氮等〕释放，呈典型“瀑布样”快速放大效应。Wittllaut等［11］研究显示脓毒症中IL－6水平是心力衰竭时的100倍，IL－6通过刺激心肌细胞BNP基因的表达使NT－proBNP分泌增加。另外，脓毒症休克时炎性递质通过不同的信号路径导致NT－proBNP的灭活减少［12］，NT－proBNP水平升高。许多研究显示，炎症反应独立于血流动力学及心功能变化引起NT－proBNP/BNP的升高［13－14］。此外，脂多糖能够直接上调BNP基因，血管活性药物、缺血/缺氧损伤等都能对BNP基因进行诱导调节，从而使NT－proBNP水平升高［15］。

2 NT－proBNP在脓毒症休克中的临床应用

2.1 NT－proBNP对脓毒症休克死亡风险的预测价值 脓毒症休克患者的 NT － proBNP 水平明显升高［16－17］，Hoffmann 等［18］对57例脓毒症休克患者的研究显示，35%存在左室射血分数(LVEF)下降，NT－proBNP对患者存活率有很好的预测价值。Brueckmann等［19］研究显示，NT－proBNP水平是病死率的独立预测因子，NT－proBNP＞1 400 pg/L的患者病死率显著增高。NT－proBNP水平与急性生理和慢性健康状况评分系统Ⅱ (APACHEⅡ评分)有很好的相关性，甚至优于APACHEⅡ评分，与 ICU内患者的死亡风险密切相关［20］。Mokart等［21］对脓毒症休克的癌症患者进行的研究认为，NT－proBNP能够对脓毒症休克患者进行危险程度分层，第1个24 h内NT－proBNP水平和ICU病死率呈独立相关，可在24 h内预测高危患者的死亡风险。NT－proBNP的预测作用及相应截点值的判断尚需大规模的临床试验证据。目前，危重病的死亡风险预测主要依据相关评分系统如APACHEⅡ评分、序贯器官衰竭估计 (SOFA)评分等，敏感性低、计算复杂。因此，生物学标志物BNP/NT－proBNP具有广阔的临床应用前景［22－24］。

2.2 NT－proBNP对休克的鉴别诊断 脓毒症休克是脓毒症情况下所特有的，与其他类型休克的血流动力学变化有明显不同。主要特点为:体循环阻力下降，心输出量正常或增多，肺循环阻力增加，组织有效血流灌注减少等。Wolff等［9］研究发现脓毒症休克患者NT－proBNP水平明显高于非脓毒症休克患者，NT－proBNP可作为脓毒症休克和非脓毒症休克的鉴别工具，具有较高的灵敏度和特异度，且当 NT－proBNP为4 000 pg/L时价值最大。然而有关NT－proBNP的鉴别阈值仍需大规模的临床研究。

2.3 NT－proBNP对脓毒症休克治疗的指导意义 目前脓毒症休克的治疗依据 Rivers等［25］提出的早期目标指导治疗(EGDT)方案进行。通过积极液体复苏力求在6 h内达到复苏目标:中心静脉压 (CVP)8～12 mm Hg(机械通气时12～15 mm Hg;1 mm Hg=0.133 kPa);平均动脉压 (MAP)≥65 mm Hg;尿量≥0.5 ml·kg－1·h－1;中心静脉血氧饱和度(ScvO2)≥70%或混合静脉血氧饱和度 (SvO2)≥65%。容量复苏的评估指标目前主要依靠有创操作获得，且有一定的滞后性。Yamanouchi等［26］研究了NT－proBNP与前负荷的相关关系，显示NT－proBNP与心脏指数 (CI)和全心舒张末期容积指数 (GEDVI)呈正相关，在容量复苏的早期判断、指导治疗及风险预测方面有一定价值。血液透析患者通过监测NT－proBNP水平结合其他评估指标能够准确评估患者容量负荷，减少临床表现不典型时造成的容量负荷过高或过低［27］。由于NT－proBNP受年龄、性别、体质指数、肾功能［28］等因素影响，所以预测准确性方面仍有待商榷。

3 结语

脓毒症休克的早期积极干预及预后评估一直备受关注，寻找一种简便迅速的评估指标评估脓毒症休克患者的预后或死亡风险是急危重病领域研究的目标之一。NT－proBNP在脓毒症休克中的临床应用已成为研究热点并显示出一定的优势，更为深入的机制探讨及临床试验有待于大规模展开。

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