卵巢早衰相关因素及对女性健康影响的研究

卢素娟 蒋军松

卵巢早衰（premature ovarian failure，POF）概念为女性40岁之前由于卵巢内卵泡耗竭或医源性损伤（iatrogenic causes）导致卵巢功能衰竭，以低雌激素及高促性腺激素为特征的自然绝经[1-2]，表现为继发性闭经，常伴围绝经期症状。人群中约有1%～2%的妇女发生卵巢早衰，占原发性闭经患者10%～28%，继发性闭经患者4%～18%[3-4]。目前卵巢早衰发病率呈逐渐上升趋势，其除导致闭经不孕外，还对患者循环、代谢、心理、精神等健康造成的影响，因此引起广泛的关注。笔者复习了国内外的有关文献，对卵巢早衰相关因素及对女性健康的影响进行综述如下。

1 POF的相关因素

引起POF的病因复杂，发病机制更是错综复杂，约半数未发现明确的致病原因，称特发性POF，占高促性腺激素性闭经的81%，是POF最常见类型，其他涉及有遗传因素、免疫因素、代谢因素、医源性因素、感染因素及心理因素等[5]。

1.1 遗传因素 POF患者中约10%有家族史，提示存在家族遗传倾向，表现为原发性闭经，亦可表现为继发性闭经。与POF有关的遗传学异常包括染色体畸变和染色体基因突变。

1.1.1 性染色体数目畸变 X染色体上旳任何缺失都会引起POF，包括X单体型（45，X）缺少一个X染色体的Tumer综合征，多X综合征（X三体型47，XXX；X四体型 48，XXXX；X五体型49，XXXXX），X染色体部分缺失，X染色体易位等。Tunrer综合征的核型中55%为X单体型（45，X），其余45%为嵌合体，包括45，X/46，XX；45，X/46，XY；45，X/47，XXX；等，不同的核型临床表现不同。Tumer综合征临床表现：患者性腺位置正常，但呈条索状，表型为女性，大多数第二性征不发育，原发闭经。嵌合型缺乏Tumer综合征典型特征，仅仅表现为POF如"X三体型（47，XXX）的患者POF发生率90%；48，XXXX的患者POF发生率50%[6]；其余多X綜合征也极易发生POF，其机制尚不明，可能与X染色体上相关基因缺失有关。

1.1.2 常染色体数目畸变 常染色体数目畸变主要有染色体三体，可能原因是有丝分裂障碍由试图配对的同源染色体引起结构上异常所致，文献报道有13、18和21三体，在13和18号染色体上存在控制卵泡生成的特殊基因，活产的患儿有严重的卵巢发育异常。

1.1.3 染色体基因突变 有研究与卵巢功能有关的基因突变也是POF的原因之一，如脆性X染色体（FragileX）是由于脆性X智力低下基因1（FMR1）51端重复串联序列（CGG）n在减数分裂过程中异常扩增导致染色体浓缩过程发生异常，在Xq27和Xq28带之间形成一个细丝样部位，该部位易发生断裂，使X染色体的脆性增加，当FMR1全突变导致智力低下；前突变导致卵巢早衰、震颤-共济失调、青春期巨睾证等[7]，大量研究提供关于FMR1前突变是POF主要遗传因素之一，亦是POF的相互独立的病因结局导致卵巢功能不全和生育能力丢失[8-9]；此外X染色体与常染色体1、2、6、12、19、21之间的易位也可引起POF；抑制素（INH）在调节卵巢劝能上也起着重要作用，抑制素是FSH主要调控因子之一，在调节女性卵泡发育存在潜在的生物学作用，任何一个抑制素基因突变所致的抑制素结构和功能异常导致抑制素生物活性减弱，这一改变可导致垂体的副反馈系统发生变化，最终导致POF的发生[10]。

1.2 自身免疫性因素 核型正常的POF发病原因约有30%是由于自身免疫性疾病因素引起，秦姗等[11]研究部分染色体核型正常的卵巢早衰患者机体存在免疫系统异常状态，自身免疫性疾病由自身免疫调节基因（autoimmune regulator，AIRE）畸变引起，该基因定位于染色体21 q22.3。最常见的疾病有自身免疫性甲状腺炎和自身免疫性淋巴细胞卵巢炎（Addison病）。此外自身免疫多腺体综合征（APS），甲状旁腺功能减退，糖尿病，垂体炎，自身免疫性溶血性贫血，系统性红斑狼疮，类风湿性关节炎等由于自身免疫性疾病，导致自身免疫功能紊乱后引起卵巢损伤最终导致POF；其次，卵巢自身免疫性损伤导致POF的确切发生机制尚未明确，可能是自身免疫功能抗体亢进产生抗原，通过抗原抗体反应导致卵巢损伤。这两种途径最终导致卵巢性闭经，有研究表明，正常女性血中发现卵巢抗体（anti ovanian antibody，AOA），但滴度低，POF患荐中AOA滴度增高，合并其它自身免疫性疾病的POF阳性率更高。阳性率在不同的研究报告中为4%～69%[12]，这种差异可能是疾病处于不同阶段、检验方法的不同和潜在免疫靶相的多态性所引起。

1.3 医源性因素 任何盆腔手术包括开腹手木缝扎血管、组织，腔镜手术电切、电凝止血等机械热传导损伤，导致术后局部炎症粘连，影响卵巢血液供应，导致远期POF，如术前卵巢囊肿较大剥除术后卵巢皮质变溥，术后残留正常卵巢组织过少；40岁之前全宫切除手术影响卵巢血供或切除一侧戓部分卵巢组织造成卵巢功能丧失而导致POF；肿瘤介入技术的开展如髂内动脉、子宫动脉栓塞也有影响卵巢血供而导致POF。有研究提示，一侧卵巢切除后，对侧卵巢分泌功能下降，副反馈使垂体分泌FSH升高，使保留的卵巢发生POF机会增加。放射治疗剂量1.5～8.0 Gy直接照射有50%～70%妇女有卵巢功能衰竭，>8.0 Gy照射量导致卵巢不可逆转的永久性损害，表现为卵泡丧失、间质纤维化和玻璃样变、血管硬化；化疗药可使卵巢包膜增厚，间质纤维化，卵巢血运减少，最终亦可导致POF。

1.4 代谢异常因素 POF患者常伴有糖尿病、高半乳糖血症、黏多糖病，发病机制可能与调节糖代谢的基因突变，引起相关酶类缺陷，使糖代谢紊乱，间接代谢产物对垂体、卵巢细胞毒性作用从而分影响分泌功能有关。

1.5 感染因素 儿童期、青春期患腮腺炎、麻疹、巨细胞病毒、水痘病毒感染等均可引起卵巢炎，从而导致卵巢功能减退，但病毒感染引起的POF确切发病率不明，此外严重化脓性、结核性盆腔炎引起卵巢炎而导致POF。

1.6 心理因素 女性正常的月经周期性变化是通过下丘脑-垂体-卵巢轴来调节，是多级、多种激素和多种因子相互正、副反馈作用的结果，长期焦虑、忧郁、悲伤、愤怒、恐惧等负性情绪、精神高度紧张及心理压力过重均可引起下丘脑分泌功能失调导致功能性下丘脑性闭经（functional hypothalamic amenorrhea，FHA）[13]，其发生机制是GnRH释放的脉冲频率和幅度下降，导致垂体FSH、LH合成和分泌不协调，导致卵泡发育障碍，雌激素降低，从而导致POF性闭经。

1.7 其他因素 其他因素包括主动吸烟、被动吸烟已研究证实影响女性生殖功能，有研究提示重金屋、饮食、药物、有机溶剂、农药、化工产品、辐射等众多因素的影响导致卵巢功能异常，但缺乏确切数据。

2 POF的影响

目前多数学者认为卵巢早衰的诊断标准是40岁之前至少岀现4个月以上闭经，有2次或2次以上促卵泡素（FSH）>40 U/L（两次检查间隔2个月），雌二醇（E2）<73.2 pmol/L，FSH持续增高提示POF可能，POF对女性健康的影响是多样性。

2.1 闭经 POF发生在青春期前大多表现为原发性闭经，多数无第二性征发育，如乳房发育不全、内生殖器未发育、阴毛、腋毛稀小或缺如等，发生在青春期后表现为继发性闭经，是POF主要临床症状，POF之前月经改变形式不一，约有50%患者岀现月经提早、稀发、或不规则岀血，25%突然闭经。

2.2 不孕 由于FSH持续上升及低雌激素水平作用以及卵巢中FSH受体缺如，多数POF患者卵巢和子宫体积缩小，卵巢基质血流减少，卵巢内卵泡耗竭，或残存卵泡质量下降，或卵巢内有卵泡，但对FSH反应不敏感，至卵泡发育不正常，最终导致卵巢原因性不孕。对有生育要求的POF患者，开始采用大剂量雌激素治疗，维持子宫发育及短时间内使FSH抑制到正常水平，定期停药，促排卵治疗，POF患者有5%～10%受孕机会，但目前任何治疗措施不能提高妊娠率。最终大多数患者求助赠卵辅助生殖技术（ART）提高治疗成功率，近年来生殖医学技术飞速发展，免疫移植学、卵巢组织冻存技术及卵巢移植技术日趋成熟，Oktay等[14]曽归纳卵巢冷冻与移植的适应证，让患者在卵巢功能尚未完全丧失前，冷冻保存与移植卵巢组织，是日后恢复内分泌及生育功能的一个新选择，目前卵巢组织冷冻方案有慢速、快速、玻璃化等方法，移植方案有自体和异体移植，也可分原位和异位移植，这些技术有望将成为解决女性内分泌和卵巢生殖障碍的可行方法[15]。

2.3 血管舒缩症状 雌激素在中枢神经系统代谢为儿茶酚雌激素，可影响神经介质多巴胺与去甲肾上腺的合成与代谢，当雌激素水平低下时，神经介质代谢功能失调，去甲肾上腺素作用占优势，使皮肤、黏膜血管平滑肌ɑ受体兴奋增强，周围血管呈明显收缩状态，而多巴胺功能相对不足时导致外周血管多巴胺受体及ɡ受体作用占优势，使血管扩张状态，结果患者岀现颜面、颈、胸部皮肤潮热、岀汗、等血管舒缩症状的低雌激素症候群。

2.4 神经精神改变 患者不同程度出现如围绝经前症状，如心悸、眩晕、头痛、失眠、耳鸣等自主神经失调症状[16]。大多数患者往往感觉注意力不集中，记忆力减退，并且情绪波动大，表现为激动、易怒、焦虑不安、或情绪低落、抑郁、不能自我控制等负性情绪症状。特别提示POF患者由于女性生理原因，如遗传基因易感性、性激素波动导致闭经、不孕等、对负性事件应知、应负能力缺乏筹，情感处于脆弱阶段，易诱发抑郁症（PMD），1994年WHO调查抑郁症现患病率为11.4%，如今发病率呈上升趋势，估计2020年抑郁症导致的负担将成为继冠心病后第二大疾病负担源[17]，Gorman等[18]对抑郁症男女患病率调查显示女性是男性1.5倍以上。

2.5 泌尿生殖道症状 尿道综合征（urethra syndrome）是一组沒有感染和器质性病变的下尿路刺激症状群[19]，如尿频、尿急、夜尿、尿痛、排尿困难、耻骨上不适，还可表现为外阴瘙痒、阴道灼热感、阴道于涩、性交困难等泌尿生殖道症状，POF患者、绝经后妇女尿道综合征发生率可达61%～67%，其原因与雌激素降低或缺乏所致泌尿生殖道细胞功能障碍，引起生殖道和尿道黏膜及黏膜下组织厚度变薄，同时血管、肌肉、和结缔组织萎缩有关，这些泌尿生殖道病理改变严重影响患者生活质量。

2.6 骨质质病改变 正常女性随着绝经年限越长，骨量丟失逐渐增多，POF患者的骨量因雌激素缺乏也会岀现类似变化，其发生骨质疏松症将明显升高[20]，骨质疏松是一种以骨质低下，骨微结构破坏，导致骨脆性增加，易发生骨折为特征的全身性骨病。林琳等[21]研究测定血清E2、FSH性激素水平与腰椎、股骨颈骨密度值关系，结果提示POF患者的雌激素水平与腰椎骨密度呈显著正相关系，FSH水平与腰椎、股骨颈骨密度全显著负相关系，雌激素长期缺乏缺是POF患者骨密度降低主要原因，而FSH水平的升髙可能是其骨密度降低另一重要原因，说明卵巢切除、POF、绝经后等由于雌激素低下及缺乏时间、FSH増高等因素均是骨质加速丢失、骨脆性增加、骨量减少的原因之一，患者远期发生骨质疏松症风险会明显升高。

2.7 心血管病变 由于雌激素降低导致性激素结合蛋白（SHBG）水平降低，但游离型睾酮的水平增加，雄激素活性增強，脂肪代谢紊乱，血清中总胆固醇（CT）、低密度脂蛋白胆固醇、脂蛋白a及甘油三酯（TG）水平显示升高，而高密度脂蛋白胆固醇水平下降，动脉粥样硬化指数升高，这些变化导致心血管病危险因素增加。使患者远期发生动脉硬化、心肌缺血、冠心病、高血压、脑卒中的风险明显增加，这与雌激素低下和雄激素活性增強有关，大量临床研究证明应用雌激素治疗可提高SHBG水平，机理是雌激素成分炔雌醇能够促进肝脏合成SHBG，可降低血循环中游离雄激素，加用抗雄激素活性的孕激素可进一步降低游离雄激素水平。最终降低患者心血管病的发生率。

总之POF是一类病因复杂，发病率逐渐增加，远近症状严重，治疗难度大的疾病，给患者带来巨大圧力及痛苦。早期珍断、早期治疗干预是改善患者生存质量的关键。重视患病妇女的心理健康，同时鉴于POF患者抑郁症的发生率较高以及有上升的趋势，抑郁症导致的负担将成为继冠心病后第二大疾病负担源，应引起医护工作者、各个家庭及社会的高度重视。

[1]乐杰.妇产科学[M]北京：人民卫生岀版社，2010：810.

[2]曹泽毅.中华妇产科学[M].北京：人民卫生岀版社，2006：1-3.

[3]Vegetti W，Marozzi A，Manfredini E，et al.Premature ovarian failure[J].Mol Cell Endocrind，2000，161（1）：53-57.

[4]徐苓，赵珩，葛秦生.围绝经期的流行病学调查[J].生殖医学杂志，1993，2（1）：23-27.

[5]金婧，阮祥燕.卵巢早衰的病因研究进展[J].中国实用妇科与产科杂志，2007，23（3）：142-145.

[6]Toniolo D，Rizzolio F.X chromosome and ovarian failure[J].Horm Res，2007，25（4）：264-271.

[7]Gleicher N，Weghofer A，Barad D H.A pilot study of premature ovarian senescence：II. Different genotype and phenotype for genetic and autoimmune etiologies[J].Fertility and sterility，2009，91（5）：1707-1711.

[8]Vujovic S.Aetiology of premature ovarian failure[J].Menopause International，2009，15（2）：72-75.

[9]Gleicher N，Weghofer A，Oktay K，et al.Do etiologies of premature ovarian aging （POA） mimic those of premature ovarian failure（POF）?[J].Human reproduction，2009，24（10）：2395-2400.

[10]陈琰，徐仙.抑制素基因突变与卵巢早衰的关系[J].现代妇产科进展，2011，20（10）：833-834.

[11]秦姗，沈鸿敏，徐素欣，等.卵巢早衰免疫因素的相关研究[J].中国妇幼保健，2008，23（16）：2293.

[12]Goswami D，Conway G S.Premature ovarian failure[J].Hormone Research in Paediatrics，2007，68（4）：196-202.

[13]William L，Ledger J S.Amenorrhea：investigation and treatment[J].Curr Obstet Gynecol，2004，13（14）：254-260.

[14]Oktay K，Buyuk E.Ovarian transplantation in humans：indications，techniques and the risk of reseeding cancer[J].European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology，2004，20（113）：45-47.

[15]冯钰婷，金帆，金杭美.人类卵巢组织冷冻与移植的研究进展[J].国际生殖健康/计化生育杂志，2008，27（5）：272-274.

[16]曹泽毅.中华妇产科学（下册）[M].北京：人民卫生岀版社，2004：2537.

[17]World bank.Global economic prospects and the developing countries[M].Washington D C：wond bank，1993：145.

[18]Gorman J M.Gender differences in depression and response to psychotropic medication[J].Gender Medicine，2006，3（2）：93-109.

[19]朱兰.绝经后泌尿道疾患和处理对策[J].中国实用妇科与产科杂志，2007，23（11）：822-824.

[20]Amarante F，Vilodre L C，Maturana M A，et al.Women with primary ovarian insufficiency have lower bone mineral density[J].Brazilian Journal of Medical and Biological Research，2011，44（1）：78-83.

[21]林琳，齐铮琴，金海红，等.卵巢早衰患者骨量变化的相关研究[J].中国医科大学报，2011，40（7）：657-658.