小儿喘息性疾病相关基因多态性的研究进展

何月贤 宋文秀 赵维笑

小儿喘息性疾病是指一组具有喘息症状的呼吸道综合征，可由多因素共同造成，包括多种呼吸道疾病，但主要是指小儿支气管哮喘、毛细支气管炎等常见的呼吸道疾病，其发病机制尚未完全明确。近年来，随着对基因遗传研究的不断深入，人们逐渐认识到遗传机制的差异是许多疾病发生、发展的内因。现就国内外报道有关小儿喘息性疾病中支气管哮喘、毛细支气管炎相关基因多态性的研究现状加以综述。

1 基因多态性

基因多态性（Gene polymorphism）是指在一个生物群体中，同时和经常存在两种或多种不连续的变异型或基因型或等位基因，亦称遗传多态性（genetic polymorphism）。各种生物都能通过生殖产生子代，子代和亲代之间不论在形态构造或生理功能的特点上都很相似，这种现象称为遗传。但是，亲代和子代之间，子代的各个体之间不会完全相同，总会有所差异，这种现象叫变异。遗传和变异是生命的特征。生物体具有的遗传性状称为表型或表现型；所具有的特异基因成分称为基因型。表型是基因型与环境因素相互作用的结果。遗传物质是相对稳定的，但又是可变的。遗传物质的变化以及由其所引起表型的改变称为突变，包括染色体畸变和基因突变。在染色体中某一点上发生化学改变又称为点突变。

生物群体基因多态性现象十分普遍，其中，对人类基因的结构、表达和功能研究比较深入。人类基因多态性既来源于基因组中重复序列拷贝数的不同，也来源于单拷贝序列的变异，以及双等位基因的转换或替换。按引起关注和研究的先后，通常分为3大类：DNA片段长度多态性、DNA重复序列多态性、单核苷酸多态性。

1.1 DNA片段长度多态性（FLP） 又称限制性片段长度多态性，是由于单个碱基的缺失、重复和插入所引起限制性内切酶位点的变化，而导致DNA片段长度的变化，这是一类比较普遍的多态性。

1.2 DNA重复序列多态性（RSP） 特别是短串联重复序列，如小卫星DNA和微卫星DNA，主要表现为重复序列拷贝数的变异。小卫星DNA由15～65 bp的基本单位串联而成，总长通常不超过20 kb，重复次数在人群中是高度变异的。这种可变数目串联重复序列决定了小卫星DNA长度的多态性。微卫星DNA的基本序列只有1～8 bp，而且通常只重复10～60次。

1.3 单核苷酸多态性（SNP） 即散在的单个碱基的不同，包括单个碱基的缺失和插入，但更多的是单个碱基的置换，在CG序列上频繁出现，这是目前备受关注的一类多态性。SNP通常是一种双等位基因或二态的变异，大多数为转换，作为一种碱基的替换，在基因组中数量巨大，分布频密，而且其检测易于自动化和批量化，因而被认为是新一代的遗传标记。

2 支气管哮喘相关基因多态性的研究

支气管哮喘（哮喘）主要以呼吸道高反应及慢性炎症为主要特征，尤其在儿童中发病率高，是由环境因素和遗传因素相互作用的一种多基因性遗传性疾病，有明显的家族聚集趋势，哮喘患儿及其家现庭成员患过敏性疾病和特应性体质者明显高于正常人群，研究表明，单卵双生较双卵双生子哮喘的发病率高[1-3]。已发现多个染色体区域与哮喘相关，包括1q31-32、4 q13、5q31-32、11q13、17q21、20p等。其中在儿童哮喘中研究较明确的是染色体5q31-32区域的ADRB2、白细胞介素（interleukin，IL）4、IL13及近几年发现的与哮喘的发病关系密切的ORMDL3基因和CHI3L1基因。

2.1 染色体5q31-32区域 许多与哮喘发病机制有关的编码炎症细胞因子的基因位于染色体5q31-32区域，这些细胞因子在哮喘炎症的触发和持续过程中起到重要作用，其基因多态性与哮喘遗传易感性密切相关。如编码Th2类细胞因子的基因，从中心粒到端粒依次为IL-13、IL-4、IL-5、IL-3、IL-9、IL-12、干扰素、调节因子等。Postma等[4]研究指出染色体5q31-32区域存在哮喘易感基因，调控自身抗体免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）E的反应性，其中ADRB2、IL-4、IL-13、ADAM33等基因是这个区域的研究热点。

2.1.1 ADRB2基因 β2肾上腺能受体（ADRB2）基因编码β2肾上腺能受体，β2肾上腺素能受体功能低下可能是哮喘的重要发病机制之一，ADRB2的多态性除了导致肾上腺素能受体功能改变外，在哮喘的发生、严重程度、治疗效果上也起着重要的作用，因此该基因的多态性成为了哮喘的一个研究热点。Turki等[5]发现在变异型哮喘患者中，ADRB2基因第16位氨基酸出现甘氨酸比精氨酸的频率高。ADRB2上第16位氨基酸与气道痉挛有关，其多态性可导致气道痉挛活性物质的过度表达，对哮喘的发生起重要作用。

2.1.2 IL-4和IL-13 IL-4和IL-13都是由TH2细胞产生的多效性细胞因子，两者有20%～25%的同源性，在功能上有许多相似之处，在哮喘的发生发展中起重要作用。IgE是哮喘中一个重要的效应分子，与气道高反应性密切相关，IL-4和IL-13是仅有的两种可以直接促进IgE合成的细胞因子。Kabesch等[6]研究发现IL-4基因中的某些SNP在哮喘的发生及血清总IgE调节方面起着重要作用。June等[7]研究发现IL-13可以促进某些收缩蛋白（DAG）基因和钙泵调节因子相关基因的表达，促进气道平滑肌的收缩，引起气道高反应性。另外，研究发现IL-4和IL-13通过多种作用机制参与呼吸道重塑的病理生理过程。高水平的IL-4通过增加纤维母细胞的增生和胶原质的合成而促进慢性呼吸系统疾病晚期肺纤维化的发生。Saito等[8]发现IL-13能刺激成纤维细胞活化增殖及产生纤维素并能刺激人肺纤维细胞向成纤维细胞分化。

2.1.3 ADAM33基因 金属蛋白酶33（ADAM33）基因于2002年首次发现，该基因编码的蛋白质具有蛋白酶活性。在不同人群中病例对照及家系研究提示ADAM33基因可作为哮喘的候选基因。ADAM33基因表达在肺的成纤维细胞及支气管平滑肌细胞表面。反复上皮损伤，可能通过上皮-间充质细胞的信息交流引起该基因产物过度表达以及修复机制的异常，导致了哮喘的发生发展及气道重塑的形成。研究发现，该基因的SNP片段BC+l，在调节ADAM33基因表达上起着重要作用[9]，其不仅可以抑制ADAM33基因表达，还可以调控mRNA，或许可以通过利用这一点抑制ADAM33基因表达，进而抑制哮喘的发病进程，其抑制剂有望于哮喘疾病治疗。

2.2 ORMDL3基因 血清类黏蛋白1样蛋白3（ORMDL3）基因位于染色体17q21区域，全基因组关联研究（GWAS）报道显示，ORMDL3基因是迄今为止发现的与哮喘关联最有充分证据的基因。Moffatt等[10]发现染色体17q21内ORMDL3基因SNP位点与儿童哮喘易感性显著关联，同时发现该标记与ORMDL3基因的转录水平亦关联。Tavendale等[11]发现ORMDL3邻近的NRG1和ERO1LB基因控制着ORMDL3基因的表达，且发现ORMDL3基因的表达受到药物影响甚小，主要是在基因水平进行调节。

2.3 CHI3L1基因 CHI3L1基因位于人类染色体1q31-32的高度保守区，已发现CHI3L1基因存在多个SNP，并与哮喘发病具有相关性，其编码产物YKL-40参与气道炎症及重构，并与肺功能损害及哮喘严重程度相关。Zhu等[12]在急性小鼠哮喘模型中发现肺内AMCa和CHI3L1基因表达均上调。Ober等[13]发现CHI3L1基因的一个启动子SNP（-131cc）不仅与血清YKL-40的水平有关，而且与哮喘及肺功能具有相关性。Tang等[14]报道了CHI3L1基因的编码产物YKL-40在哮喘患者组比健康对照组的水平显著升高，哮喘急性加重组的血清YKL-40水平比稳定组及对照组高。另外，血清YKL-40的水平与血清总IgE水平及外周血嗜酸粒细胞百分比呈正相关，与肺功能呈负相关。韩国的Sohn等[15]发现CHI3L1基因启动区域的9-247C/T和第7内含子的IVS7+82C/T均与变态反应性密切相关。

3 毛细支气管炎相关基因多态性的研究

毛细支气管炎是一种小儿常见的间质性肺炎，多发生于2岁以内的婴幼儿，尤以6个月内的婴儿多见，可由多种病原体感染所致，但主要是由呼吸道合胞病毒（RSV）感染引起。毛细支气管炎患儿存在气道高反应性，气道分泌物和血中发现大量类似哮喘患者的炎性物质。研究发现，患毛细支气管炎后，约33%～50%的患儿可反复喘息，最终发展为哮喘[16]。RSV感染后的毛细支气管炎是一个受多种因素影响的疾病，疾病的严重程度和预后受遗传因素的影响。有过敏或哮喘史的患儿，患RSV毛细支气管炎后3年的哮喘患病率为54%，与无家族史者相比有统计学差异[17]。随着分子生物学技术的广泛应用，近年来对RSV所致毛细支气管炎的基础和临床研究都取得了较大的进展。研究表明，基因的多态性和RSV易感性相关，IL-8、4、10等均存在基因多态性，且可能与RSV毛细支气管炎的发生发展及预后相关。

3.1 IL-8 IL-8基因位于人4号染色体长臂上，是趋化性细胞因子，由单核巨噬细胞产生，可以促进炎症细胞趋化和诱导细胞增殖。研究表明，IL-8基因具有多态性，且与RSV毛支有密切联系，Smyth等[18]研究显示，RSV毛支患儿鼻咽分泌物中IL-8的水平明显增高，且IL-8水平与疾病的严重程度有关。英国学者Hull等[19]发现因RSV毛支住院的患儿IL-8等位基因IL-8-251A频率明显增高，提示这种遗传差异可能导致患儿疾病严重程度的不同。IL-8另外8个SNPs位点，分别是G-3121C、C-2901T、-1722insT、G396T、C781T、1238insA、T1633C、A2767T，其中 -251A/781T单倍体与严重RSV毛支有重要关系[20]。Tian等[21]发现IL-8基因启动子区-251A/T基因多态性与RSV毛支炎易感性相关，其很可能是严重RSV毛支炎患儿再发喘息的标志。张亚丽等[22]发现IL-8-251A和781C形成的AC单体型与RSV毛细支气管炎易感性相关， 即部分RSV毛细支气管炎的易感基因可能存在于含有AC单体型的基因片段或与该段基因紧密连锁。另有学者研究了IL-8的6个SNPs位点（-251A、+396G、+781T、+1238delA、+1633T、+2767T），这些基因型与RSV毛支的严重程度及疾病易感性相关，其机制可能在于上述基因型能增加IL-8的转录[23]。

3.2 IL-4 许多研究表明，急性RSV毛支患儿鼻咽分泌物中IL-4水平明显增高，董琳等报道RSV毛支患儿血清中IL-4水平亦明显增高[24-25]。IL-4对RSV感染引起的气道高反应性也有重要的调节作用[26]。韩国学者发现韩国人群中IL-4的6个SNPs位点分别是T-1098G、T-589C、C-144T、T-33C、G+8375A、A+8412C，因严重RSV感染住院的患儿IL-4-589T过度表达，引起IL-4转录增加，从而诱发喘息[27]。Hoebee等[28]亦报道，严重RSV毛支患儿IL-4-590T过度表达，大于6个月的患儿IL-4-509T和IL-4受体Q551R频率增高，表明RSV毛支病情的严重程度与IL-4和IL-4受体基因变异相关。黄志英等[29]发现IL-4受体A链（IL-4RA）50 Ⅱ基因型及576R等位基因携带者与RSV毛细支气管炎NPS IL-4R水平增高相关。

3.3 IL-10 IL-10基因位于l号染色体长臂lq31-q32，是一个含178个氨基酸的单链糖蛋白。已发现并定位了多个人类IL-10的基因多态位点，据报道其启动子区至少有23个SNPs，现研究最多的SNPs是位于翻译起始部位上游的A-1082G、C-819T、A-592C三个位点。据报道IL-10与RSV毛支关系密切，RSV毛支患儿鼻咽分泌物中IL-10水平明显增加[30]。Hoebee等[28]报道IL-10基因型与RSV感染病情的严重程度相关，其-592C位点与RSV毛支有密切联系。而Wilson等[31]研究了IL-10的8个SNP位点，发现IL-10是RSV毛支炎的强烈的气道炎症反应的一个重要的决定因素，其中IL-10-1ll7和IL-10-3585位点基因多态性在RSV感染病情的严重程度上起重要作用。Helminen等[32]发现IL-10-1082A/G基因多态性与毛细支气管炎的严重性相关。

3.4 其他 研究表明，RSV毛支患儿鼻咽分泌物中γ干扰素（IFN-γ）水平比非RSV感染患儿低，且IFN-γ/IL-10的比值明显下降[33]。目前有研究显示，IFN-γ+874位点基因多态性与美国儿童RSV下呼吸道感染的严重程度、住ICU的时间相关，而IL-6-174位点基因型与RSV感染患儿氧疗的时间和住院时间有关[34]。张明智等[35]发现IFN-γ基因CA重复序列多态性与RSV毛细支气管炎易感性有关，当CA重复序列大于12次时其血清IFN-γ水平较高，病情较轻，发展为重症RSV毛细支气管炎的可能性较低。Lahti等[36]研究表面活性蛋白（SP）-D的Met11Thr、Ala160Thr、Ser270Thr三个基因多态性位点，分析等位基因频率发现，RSV感染组相对于对照组ll氨基酸Met/Met纯合子的频率明显增高，杂合子频率下降，160、270氨基酸两组没有显著性差异，表明SP-D基因多态性与RSV毛支的易感性相关。转化生长因子（TGF）-β1-509T位点变异与婴儿RSV相关性喘息有关（P=0.0005）[37]。肿瘤坏死因子（TNF）308A等位基因与RSV毛支的易感性相关，其可能是影响RSV毛支发病的一个重要候选基因[38]。Zhang等[39]发现TNF-α-308 a可能是RSV毛支发病的重要候选基因。Toll样受体4（TLR4）基因3UTR基因多态性与RSV感染的喘息性疾病易感性相关[40]。CC趋化因子受体5基因-2459G和-2554T等位基因变异与RSV毛支的严重程度也有关系[41]。Amanatidou等[42]发现趋化因子CX3C受体基因-T280M位点变异与严重RSV毛支的发病几率相关，G糖蛋白在RSV毛支发病机制的CX3CR1通路中起关键作用，提出CX3CR1作为一个潜在的治疗靶点。Zhao等[43]发现正常T细胞分泌激活因子（RANTES）基因启动子的-28 C/G多态性与RSV毛支的易感性有关，-28 G等位基因是RSV毛支特异反应性的个人史和家族史的一个重要诱发因素。Hattori等[44]发现RANTES多态性可能与严重RSV毛支风险相关。Schuurhof等[45]发现IL-9基因多态性与男孩和女孩在性别差异上发生严重RSV毛支的风险相关。Kresfelder等[46]发现携带小T等位基因的维生素D受体（VDR）基因的儿童可能更易患RSV感染疾病，这种SNP被确认为是南非儿童患严重RSV疾病的危险因素。

4 结语与展望

患儿反复喘息不但能影响躯体的状态，而且会加重社会和家庭的负担，目前对小儿喘息性疾病的治疗及预防尚无公认的较好的方法。随着遗传免疫学的发展，人们越加认识到遗传因素与小儿喘息性疾病的重要联系。虽然目前对这些基因进行系统分析和评估仍存在一定困难，但随着基因流行病学的发展，对基因的研究将会获得新的突破。从对单个基因的观察到联合单倍体以及相关等位基因，进行大样本、多地域、多民族广泛深入的协同研究，将可能获得更多、更大的诊断价值，从而为小儿喘息性疾病的风险预测、防治和治疗提供一条新的线索和途径。基因干预可能为小儿喘息性疾病的免疫调理开辟新的道路。

[1]Bierbaum S，Heinzmann A.The genetics of bronchial asthma in children[J].Respir Med，2007，101（7）：1369-1375.

[2]Speizer F E，Rosner B，Tager I.Familial aggregation of chronic respiratory disease：Use of National Health Interview Survey data for specific hypothesis testing[J].Int J Epidemiol，1976，5（2）：167-172.

[3]Koeppen-Schomerus G，Stevenson J，Plomin R.Genes and environment in asthma ： a study of 4 year old twins[J].Arch Dis Child，2001，85（5）：398-400.

[4]Postma D S，Bleecker E R，Amelung P J，et al.Genetic susceptibility to asthma-bronchial hyperresponsiveness coinherited with a major gene for atopy[J].N Engl J Med，1995，333（14）：894-900.

[5]Turki J，Pak J，Green S A，et al.Genetic polymorphisms of the beta 2-adrenergic receptor in nocturnal and nonnocturnal asthma. Evidence that Gly16 correlates with the nocturnal phenotype[J].Nature，2007，448（7152）：470-473.

[6]Kabesch M，Schedel M，Carr D，et al.IL-4/IL-13 pathway genetics strongly influence serum IgE levels and childhood asthma[J].J Allergy Clin Immunol，2006，117（2）：269-274.

[7]June H L，Naftali Kaminsk，Gregory D，et al.Interleukin-13 Induces Dramatically Different Transcriptional programs in Three Human Airway cell Types[J].Am J Respir Cell Mol Biol，2001，11（25）：474-485.

[8]Saito A，Okazaki H，Sugawara Z，et al.Potential action of IL-4 and IL-13 as fibrogenic factors on lung fibroblasts in vitro[J].Allergy Immunol，2003，132（2）：168-176.

[9]Del Mastro R G，Turenne L，Giese H，et al.Mechanistic role of a disease-associated genetic variant within the ADAM33 asthma susceptibility gene[J].BMC Med Genet，2007，8（1）：46.

[10]Moffatt M F.Genes in asthma：new genes and new ways[J].Curropin Allergy Clin Immunol，2008，8（5）：411-417.

[11]Tavendale R，Macgregor D F，Mukhopadhyay S，et al.A polymorphism controlling ORMDL3 expression is associated with asthma that is poorly controlled by current medications[J].J Allergy Clin Immunol，2008，121（4）：860-863.

[12]Zhu Z，Zheng T，Homer R J，et al.Acidic mammalian chitinase in asthmatic Th2 inflammation and IL-13 pathway activation[J].Science，2004，304（5677）：1678-1682.

[13]Ober C，Tan Z，Sun Y，et al.Effect of variation in CHI3L1 on serum YKL-40 level， risk of asthma， and lung function[J].Engl J Med，2008，358（16）：1682-1691.

[14]Tang H，Fang Z，Sun Y，et al.YKL-40 in asthmatic patients， and its correlations with exacerbation， eosinophils and immunoglobulin E[J].Eur Respir J，2010，35（4）：757-760.

[15]Sohn M H.Genetic variation in the prompter region of chitinase3-like lis associated with atopy[J].AM J Respir Crit Care Med，2009，179（6）：449-456.

[16]赵玉歧，孙宝华.小儿喘息性疾病的诊断与治疗进展[J].新医学，2006，37（8）：543.

[17]王亚亭.毛细支气管炎的诊断、治疗和预防[J].实用儿科临床杂志，2008，23（10）：801.

[18]Smyth R L，Robbe K J，Ohea U，et al.Respiratory syncytial virus bronchiolitis：disease severity，interleukin-8 and virus genotype[J].Pediatr Pulmonol，2002，33（5）：339-346.

[19]Hull J，Rowlands K，lockhart E，et a1.Haplotype mapping of the bronchiolitis susceptibility locus near IL8[J].Hum Genet，2004，114（3）：272-279.

[20]Hull J，Ackerman H，Isles K，et a1.Unusual haplotypic structure of IL-8.A susceptibility locus for a common respiratory virus[J].Am J Hum Genet，2001，69（2）：413-419.

[21]Tian M，Zhao D Y，Wen G Y，et al.Association between interleukin-8 gene-251 locus polymorphism and respiratory syncytial virus bronchiolitis and post-bronchiolitis wheezing in infants[J].Zhonghua Er Ke Za Zhi，2007，45（11）：856-859.

[22]张亚丽，董琳，陈小芳，等.白细胞介素-8-251A/T和781C/T基因多态性与呼吸道合胞病毒毛细支气管炎的相关性[J].中国当代儿科杂志，2009，11（10）：821-824.

[23]Hacking D，Knight J C，Rockett K，et a1.Increasted in vivo transcription of an IL-8 haplotype associated with respiratory syncytial virus disease susceptibility[J].Genes and Immunity，2004，5（4）：274-282.

[24]Leq J P，Hussain I R，Warner J A，et a1.Type 1 and Type 2 cytokine imbalance in acute respiratory syncytial virus bronchiolitis[J].Am J Respir Crit Care，20O3，168（6）：633-639.

[25]董琳，李昌崇，陈小芳，等.呼吸道合胞病毒毛细支气管炎血清TH2类细胞因子及粘附分子水平的研究[J].中华儿科杂志，2002，40（4）：235-236.

[26]Schwarze J，Cieslewicz G，Joetham A，et a1.Critical roles for interleukin-4 and interleukin-5 during respiratory syncytial virus infection in the development of airway hyper responsiveness after airway senaitization[J].Am J Respir Crit Care Med，2000，162（2 Pt 1）：380-386.

[27]Jeun H C，Hoan J L，Taiwoo Y，et a1.A common haplotype of interleukin-4 gene IL-4 is associated with sever respiratory syncytial virus disease in korean children[J].J Infect Dis，2002，186（1）：1207-1211.

[28]Hoebee B，Born L，Rietveld E，et a1.Association of severe respiratory syncytial virus bronchiolitis with receptor a Interleukin-4 and Interleukin-4 receptor apolymorphisms[J].J Infect Dis，2003，189（2）：239-247.

[29]黄志英，董琳，程宝金，等.白细胞介素-4受体基因多态性与RSV毛细支气管炎相关性的病例对照研究[J].中国优生与遗传杂志，2010，18（7）：7-9.

[30]Chung H L，Kim W T，Kim J K，et a1.Relationship between atopic statues and nasal interleukin 10 and l1 levels in infants with respiratory syncytial virus bronchiolitis[J].Ann Allergy Asthma Immunol，2005，94（2）：267-272.

[31]Wilson J，Rowlands K，Rockeet K，et a1.Genetic variation at the IL-10 gene locus is associated with severity in infants with severity of respiratory syncytial virus brochiolitis[J].J infect Dis，2005，191（10）：l705-l709.

[32]Helminen M，Nuolivirta K，Virta M，et al.IL-10 gene polymorphism at -1082 A/G is associated with severe rhinovirus bronchiolitis in infants[J].Pediatr Pulmonol，2008，3（4）：391-395.

[33]Joshi P，Shaw A，Kakakios A，et al.Interferun-gamma levels in nasopharyngeal secretions of infants with respiratory syncytial virus and other respiratory viral infections[J].Clin Exp Ayllerg，2003，131（1）：l43-l47.

[34]Schauer U，Hogan S，Rothoeft T，et a1.Severe respiratorys syncytial virus infections and reduced interferon-gamma generation in vitro[J].Clin Exp Immunol，2004，138（1）：102-109.

[35]张明智，王立波，陆爱珍，等.IFNγCA重复序列多态性与呼吸道合胞病毒毛细支气管炎易感性的关系[J].临床儿科杂志，2008，26（1）：16-19.

[36]Lahti M，Lofgren J，Marttila R，et a1.Surfactant protein D gene polymorphism associated with severe respiratory syncytial virus infection[J].Pediatr Res，2002，51（6）：696-699.

[37]刘文东.转化生长因子β1基因多态性及其血清水平与儿童哮喘的关系[J].中国儿童保健杂志，2008，16（6）：367-676.

[38]张亚丽，董琳，陈小芳.TNF-a-308G/A和IL-6-174G/C基因多态性与呼吸道合胞病毒毛细支气管炎的相关性[J].中国当代儿科杂志，2009，11（10）：821-824.

[39]Zhang Y L，Dong L，Chen X F，et al.Association of tumor necrosis factor-alpha-308G/A and interleukin-6-174G/C gene polymorphisms with the susceptibility of respiratory syncytial virus bronchiolitis[J].Zhongguo Dang Dai Er Ke Za Zhi，2009，11（10）：821-824.

[40]赵静，刘恩梅，邓昱，等.TLR4基因3’非翻译区11367位点多态性与婴幼儿喘息性疾病的研究[J].免疫学杂志，2009，25（6）：689-692.

[41]Hull J，Rowlands K，Lockhart E，et al.Variants 0f the chemokine receptor CCR5 are associated with severe brochiolitis caused by respiratory syncytial virus Immehidiris caused by[J].J Infect Dis，2003，188（6）：904-907.

[42]Amanatidou V，Sourvinos G，Apostolakis S，et al.T280M variation of the CX3C receptor gene is associated with increased risk for severe respiratory syncytial virus bronchiolitis[J].Pediatr Infect Dis，2003，25（5）：410-413.

[43]Zhao D Y，Wen G Y，Tian M，et al.Association of RANTES gene promoter -28C/G polymorphism with respiratory syncytial virus bronchiolitis[J].Zhonghua Er Ke Za Zhi，2008，46（2）：89-93.

[44]Hattori S，Shimojo N，Mashimo T，et al.Relationship between RANTES polymorphisms and respiratory syncytial virus bronchiolitis in a Japanese infant population[J].Jpn J Infect Dis，2011，64（3）：242-245.

[45]Schuurhof A，Bont L，Siezen C L，et al.Interleukin-9 polymorphism in infants with respiratory syncytial virus infection：an opposite effect in boys and girls[J].Pediatr Pulmonol，2010，45（6）：608-613.

[46]Kresfelder T L，anssen R，Bont L，et al.Confirmation of an association between single nucleotide polymorphisms in the VDR gene with respiratory syncytial virus related disease in South African children[J].Med Virol，2011，83（10）：1834-1840.