HE4检测在妇科卵巢癌诊治中的应用

余大海 徐鹏 刘晓斌

卵巢上皮性癌（epithelial ovarian cancer，EOC，简称卵巢癌）是常见的妇科恶性肿瘤之一，其发病率在女性生殖系统恶性肿瘤中仅次于宫颈癌和宫体癌，死亡率却是第一位。由于卵巢癌早期临床症状不明显，确诊时大多已至晚期，因而提高其早期诊断率是延长患者生存期的关键。人附睾蛋白4（human epididymis protein 4，HE4）是新近发现的卵巢癌肿瘤标志物，由于它在卵巢癌组织、癌旁组织、正常组织及良性肿瘤组织中表达水平高低不同，因而对HE4的检测，在卵巢恶性肿瘤的诊断、监测、疗效观察及风险评估中，均具有一定的临床价值。因此，近年来HE4在妇科卵巢癌的诊治中得到越来越多的重视和运用。现就HE4的生物学特性及在卵巢癌诊治中的相关临床运用综述如下。

1 HE4的生物学特性

HE4又称核心表位蛋白（WFDC2），其蛋白质结构中含有4个二硫键核心区域和两个由8个半胱氨酸组成的WAP结构域。从蛋白结构上讲，它是一种由乳清酸性蛋白（WFDC）基因编码的相对分子质量为3×103的分泌型糖蛋白，长12 kb左右，其基因位于染色体20q12-13.1上，该基因由5个外显子和4个内含子组成，存在着多种剪切方式。Kirchhoff等[1]最早在人的附睾上皮细胞分离出了HE4基因的cDNA。时至今日，通过越来越多的研究和临床实践，人们发现了更多的有关HE4的生物学特性功能。研究发现，HE4在正常组织中不表达或低水平表达，在移行细胞癌、肺癌等多种肿瘤中有不同程度的表达，但在卵巢癌中却高度表达[2-5]。2005年，Drapkin等[6]用免疫组织化学法，进一步发现HE4不仅在正常卵巢组织及卵巢黏液性癌中不表达，而且在不同组织类型卵巢癌中的表达情况也不尽相同，因此，这些都提示，HE4可能是一个与卵巢癌密切相关的基因，但并非是一种特异性的肿瘤相关蛋白。但根据它在不同组织中表达情况的不同，以及存在表达量的差异，就可能使其成为提高诊断卵巢癌灵敏度和特异性的一种新标志物。

2 HE4是卵巢癌早期诊断的高敏感性肿瘤标志物

卵巢癌是女性生殖器官常见肿瘤之一，病死率居妇科肿瘤之首。其临床特点具有发现晚、转移早、治疗效果差。因此，早期发现和治疗是提高患者生存率的关键。目前，诊断卵巢癌的主要依据有妇科检查，影像学检查和肿瘤标志物检查。现阶段常用于诊断卵巢癌的肿瘤标志物是CAl25，尽管CAl25的监测可在卵巢癌的初诊，是否复发以及对其诊疗进行调整等方面提供了重要的依据，但是，CAl25在检测诊断卵巢癌时仍显不足，首先，假阳性率高，其次，对卵巢癌的早期诊断阳性率过低，因此，寻找一个灵敏度高且特异性好的肿瘤标志物，对于卵巢癌的早期诊断，监测卵巢癌复发和进行治疗管理尤为重要。就目前用于诊断卵巢癌的肿瘤标志物而言，HE4是早期预测诊断卵巢癌较为理想的标志物之一。国外学者通过对多达9种和14种生物标志物的测定，发现HE4表达水平最高，和其他一起检测的肿瘤标志物相比较，HE4诊断卵巢癌的灵敏度和特异性最好，这说明HE4不仅是检测卵巢癌最有效的肿瘤标记物，而且对早期卵巢癌的预测也具有一定的价值[7-8]。Havrilesky等[9]通过对HE4在卵巢癌不同分期表达量的测定，发现在卵巢癌不同分期中，其敏感性和特异性也不同，在卵巢癌Ⅰ/Ⅱ期和Ⅲ期中，敏感性分别为62.4%～82.7%和74.6%～92.5%，特异性为86.3%和96.0%。这些，也都为HE4在卵巢癌的早期预测中提供了依据。同时，有国外研究发现，由于卵巢癌分泌的HE4分子质量比CA125小，故HE4更易在卵巢癌早期分泌入血，因此，在卵巢癌早期，HE4出现及增量水平明显早于和大于CAl25，所以，在对卵巢癌早期的诊断中，HE4的敏感性比CA125高[10-11]。在实际应用中，HE4和CA125联合检测，更能够提高对早期卵巢癌的诊断。Moore等[12-14]对与卵巢癌高度相关的盆腔包块患者进行了血清标志物的检测，发现HE4是最佳的单用标志物。在组合标志物测定中，HE4与CA125的联合检测是肿瘤标志物组合中最为敏感的，不仅如此，HE4还可增加CA125的敏感性和特异性，但HE4和其他任何标志物的联合检测，不仅不会再增加敏感性和特异性，反而会使其降低。因此，无论单独检测HE4，还是和CA125联合检测，HE4都是目前已知对早期卵巢癌最为敏感的标志物之一，它的运用能大大地提高早期卵巢癌检出率。

3 联合CA125的检测可对卵巢癌与其他妇科良性卵巢肿块和囊肿进行鉴别诊断

单独检测HE4的灵敏度和特异性要优于CAl25，HE4和CAl25联合检测不仅能提高检测卵巢癌的灵敏度和特异性，同时，也能对卵巢癌与其他妇科良性卵巢肿块和囊肿进行鉴别诊断。Huhtinen等[15]研究发现，HE4在卵巢性子宫内膜异位症中下降，在非卵巢性子宫内膜异位症中升高，而CA125在所有类型的子宫内膜异位症中均升高。因此，同时检测HE4和CA125，不仅在鉴别诊断卵巢癌及卵巢子宫内膜异位症上具有较高的准确度和灵敏度。同时，在子宫内膜异位症的恶变倾向上也有监测作用。Li等[16]的研究数据也表明，在区分肿瘤良恶性方面，HE4比CA125更有优势，迄今为止，在所有被检肿瘤标志物中，HE4是与子宫内膜癌相关性最强的一种。关于这方面的研究国内起步较晚。但近年来对HE4在临床上的研究和应用正不断深入。王术艺等[17]对健康女性及盆腔肿物患者术前的血清HE4和CAl25浓度进行了检测。结果发现，在HE4和CAl25表达量上，卵巢癌组明显高于正常对照组和良性病变组，差异有统计学意义；正常对照组和良性病变组比较，差异无统计学意义；卵巢癌组术后1个月复查HE4和CAl25，均较术前明显下降。这些说明，同时检测HE4和CAl25，除了具有监测卵巢癌术后治疗效果及有无复发外，还有助于卵巢肿瘤良恶性的鉴别。

4 联合CA125的检测改善卵巢癌治疗的管理

HE4和CA125的单独或联合检测，不仅在卵巢癌的诊断，鉴别诊断中具有一定的价值，而且在卵巢癌的治疗管理中也具有一定的临床作用。程洪艳等[18]通过对21例卵巢癌患者手术前及化疗结束后的HE4和CA125水平测试发现，HE4比CA125早一个化疗周期恢复正常水平，因而在病情变化中，HE4较CA125更为敏感。且HE4与CA125在卵巢癌治疗过程中存在着高度相关性。因此，HE4可有助于判断卵巢癌的治疗效果。Anastasi等[19]发现在复发性卵巢癌患者血清中，HE4水平升高时间要比CA125早5～8个月，因此，监测患者血清HE4水平，可为临床诊断和预后判断提供更多证据。同时，Allard等[20]的研究也认为，HE4的水平变化在卵巢癌病情变化方面与CA125具有一致性，可用于监测CA125水平与临床状态不相符患者的病情变化，这些说明，HE4在卵巢癌的治疗效果及预后判断上具有重要作用。因此，对HE4和CA125进行联合检测，可根据卵巢癌患者术后HE4和CA125水平高低变化，对患者的治疗方案作出及时的相应调整。所以，HE4和CA125的联合测定，不仅有助于卵巢良恶性肿瘤的鉴别诊断，也有利于患者术后随诊治疗及监测。

5 对卵巢癌风险进行评估分级

由于卵巢癌具有发现晚、转移早、治疗效果差，因而病死率较高。因此对卵巢癌风险进行评估分级，以便尽量做到早发现、早治疗。检测HE4以及HE4与CA125的联合检测可以诊断预测卵巢癌。恶性风险指数（RMI）和肿瘤发病风险模型指数（ROMA）也能对卵巢癌进行风险评估。恶性风险指数（RMI）是用来预测盆腔包块患者卵巢癌发病风险的一种诊断模型，它是在综合了血清CA125值、影像学积分、是否绝经的基础上来判断患者卵巢癌的发病风险，由于在绝经前患者CA125的检测特异度并不高，故只能提高绝经后妇女的预测率[21]。后来，Moore等[22]经过一系列研究，构建了利用联合监测HE4和CA125的浓度，再结合患者的绝经情况提出了卵巢恶性肿瘤发病风险模型指数（ROMA）的预测方法，凭此可对卵巢癌患者的危险进行评估分级，研究显示，当特异度为75%时，在卵巢良性疾病与卵巢癌鉴别的灵敏度方面，ROMA比RMI高，不过，也有学者认为，在对卵巢癌的诊断敏感度上，ROMA在患者绝经前后是不一样的，ROMA对绝经后患者的效果比绝经前患者明显，但如果不考虑绝经状态，ROMA评分系统的利用仍不失为一种好方法。并且，用ROMA进行风险评估，可减少医师的主观判断及影像资料所带来的差异，以便达到较为一致的诊断。因此，HE4和CA125的联合检测，以及ROMA的应用等，能更好地对盆腔包块患者中患卵巢恶性肿瘤的危险进行风险评估。

综上所述，通过目前国内外大量的临床研究和实践证明，HE4的检测在卵巢癌的诊断上具有一定的优势，尤其在卵巢癌早期，HE4的敏感度和特异度均优于CAl25及其他肿瘤标志物，同时，当HE4和CA125进行联合检测时，不但能提高其本身的敏感度和特异度，也可对卵巢癌与其他妇科良性卵巢肿块和囊肿进行鉴别诊断。尽管目前对HE4在卵巢癌发病机制方面的研究尚处早期，但随着更多临床诊疗活动的开展及研究的不断深入，势必将进一步发现其更多新的信息，并拓宽其应用。因此，HE4不但在卵巢癌的早期诊断和鉴别诊断中具有相当的意义。而且在卵巢癌的治疗、预后、监测复发以及恶性风险评估等方面也能发挥更好的作用。

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