白癜风发病机制研究

沈斐斐,闵仲生,徐漫远

(1.南京中医药大学,江苏南京210046;2.江苏省中医院皮肤科,江苏南京210029)

白癜风是一种特发性的皮肤黏膜色素脱失性疾病。我国患病率为0.1%～2.7%,男女发病大致相等。本病为多病因疾病,其详细的发病机制仍未认识清楚,但多集中于以下几方面。

1 遗传相关

1.1 遗传易感性 白癜风的发病与遗传相关,有一定的家族聚集现象。刘江波等[1]调查1 035例白癜风患者发现159例有家族史,阳性率为15.36%,一级亲属、二级亲属、三级亲属患病率依次递减,说明血缘关系越近,其发病的危险性越高。孙秀坤等[2]对286个白癜风家系调查发现,家族史阳性率为11.6%,男女发病比例相当,均可遗传下一代,性联遗传特点未体现,结合各自家系图谱提示绝大多数符合常染色体显性遗传特点。朱必才[3]也报道过1个此类遗传家系。周福波等[4]调查5 000例白癜风患者,家族史585例,占11.7%。分析这些患者发现存在父系遗传、母系遗传和其他遗传方式,故考虑白癜风为多基因遗传。由于缺少大样本、多中心的流行病学调查,白癜风的遗传方式有待更深入的研究。

1.2 HLA基因 HLA,即人类白细胞抗原,是人体最复杂的多态系统,与疾病的遗传、免疫等密切相关。刘宏胜等[5]检测187例汉族白癜风患者和252例正常对照组HLA-I类等位基因发现,白癜风患者HLA-A 2501、HLA-A 30,HLA-B 13 、HLA-B 27 与-Cw 0602等位基因频率较对照组显著升高,且上述等位基因在泛发型患者中升高更明显;而HLA-A 66频率则较对照组显著降低。吴文育等[6]检测华东地区汉族白癜风患者HLA-Ⅱ类基因发现HLA-DQA1 03基因频率升高,而DQA1 05降低。王等[7]检测34例北方汉族泛发型白癜风患者的HLA-DRB1等位基因发现HLA-DRB1 0701/02、DRB1 1201/02基因频率显著增高,且后者与家族史阳性有关,而HLA-DRB1 0901、DRB1 11降低,此研究结果与郝雁杰[8]的有差异。王雪莹等[9]检测吉林地区汉族白癜风患者发现HLA-DRB1 07和HLADRB1 12等位基因频率明显增高。刘玉梅等[10]检测广东汉族泛发型白癜风患者发现DRB1 0701等位基因频率显著升高,DRw52(DRB3 0101/02、DRB3 0201、DRB3 0301)、DRw53(DRB4 0101/03/05)和 DRw51(DRB5 0101/02、DRB5 0202)明显降低。以上研究说明,HLA与白癜风发病密切相关,不同HLA等位基因对于白癜风的发病呈现保护或促进作用,且其分布存在种族、地域等的差异。

2 免疫相关

2.1 体液免疫 临床发现,白癜风患者免疫功能有异常,甚至伴发自身免疫系统疾病,如自身免疫性甲状腺病、系统性红斑狼疮、糖尿病等,提示白癜风的发病与机体免疫状态密切相关。朱美财等[11]检测19例发展期白癜风患者和15例稳定期患者血清中抗黑素细胞抗体,阳性率分别为79%和27%,其中发展期有10例抗体滴度高于1∶50。陈谨萍等[12]也在儿童白癜风患者血清中发现了抗黑素细胞的自身抗体,阳性率为76%,且部分存在高滴度,说明抗黑素细胞抗体滴度与疾病的活动性相平行。又有研究[13]发现,寻常型白癜风患者外周血抗黑素细胞IgG、IgM抗体水平显著增高,这些抗体可以通过补体选择性地损伤体外培养的黑素细胞。缪泽群[14]的研究也发现,寻常型白癜风患者血清免疫球蛋白IgG、IgA、IgM均显著高于正常对照,而补体C3、C4显著低于正常对照,推测白癜风患者可能存在体液免疫功能亢进。随着对抗黑素细胞抗体的研究,对其抗原也进一步得到认识,现已明确包括胞质抗原和胞膜抗原,抗原抗体结合,通过免疫复合物介导产生一系列免疫反应,最终破坏黑素细胞,支持白癜风发病的免疫损伤机制。

2.2 细胞免疫 近些年学者开始关注细胞免疫在白癜风发病机制中的作用。王忠等[15]用单克隆抗体技术检测52例进展期白癜风患者血中的T淋巴细胞亚群,用流式细胞仪定量分析显示患者外周血CD4+T淋巴细胞明显减少,CD8+T淋巴细胞增加,CD4+/CD8+比值降低,与正常人比较存在明显差异,其中泛发型CD8+T细胞增加明显,而局限型不明显。可能由于泛发型皮损范围大,免疫反应强烈,而局限型反之。Gunduz K等[16]也用同样方法研究白癜风患者外周血淋巴细胞亚群,发现其辅助性T细胞的含量明显降低,CD4+/CD8+比值降低,激活的T细胞的比率也降低。但Pichler[17]发现,CD4+、CD8+T细胞计数并没有改变,而CD4+/CD8+比值升高。说明白癜风患者外周血中T淋巴细胞亚群的数量及比例有一定的差异,可能与疾病的活动性,伴发疾病等有关,但不可否认细胞免疫对白癜风发病的影响。

3 黑素细胞相关

1971年,Lerner提出黑素细胞自身破坏学说,认为黑素细胞本身所合成的毒性黑素前体物质的积聚破坏了黑素细胞。但对于这些物质为什么在白癜风患者中会影响其黑素细胞的机制仍不清楚,推测可能与患者表皮黑素细胞功能亢进,存在黑素前体代谢障碍有关。有研究[18]提出,白癜风患者黑素细胞的死亡是对氧化应激的敏感性增加所致。牟宽厚等[19]发现,白癜风的皮损区存在着黑素细胞缺失,对白癜风有治疗作用的一些复方中药可促进附近黑素细胞的迁移,提示白癜风的发病又可能与黑素细胞的迁移有关。

4 角质形成细胞相关

1994年,有学者[20]对白癜风皮损进行深入研究发现:皮损处氧化还原状态受损,角质形成细胞摄取钙离子障碍,触酶减少,且患者此细胞上肾上腺素受体调节过度产生过量儿茶酚胺。其推测本病由角质形成细胞原发性功能障碍所致。Hirobe[21]发现,黑素细胞的各种功能受角质形成细胞的调控,合成和分泌多种细胞因子为其主要调控方式。这些细胞因子对黑素细胞生长及其行为起重要调节作用,支持白癜风发病可能与角质形成细胞功能障碍,影响黑素细胞生长因子分泌有关。

5 神经相关

Lerner早在1959年就提出了神经学说。Cucchi等[22]应用高效液相色谱和电化学检测法发现,白癜风患者的去甲肾上腺素(NE)、肾上腺素(E)、高香草酸(HVA)和5-羟基吲哚乙酸(5-HIAA)的水平都显著高于正常组,而活动期患者的NE、3-甲氧-4-羟基苯乙二醇(MHPG)和HVA又高于其稳定期水平。缪泽群[23]运用同样的方法也发现NE、E水平在白癜风患者外周血中明显升高,并与疾病的活动性和病程成正相关。由此推测白癜风患者皮肤神经末梢产生的儿茶酚胺类物质破坏黑素细胞并抑制黑素生成。

6 小结

除内部因素外,各种外部因素如精神紧张、失眠、暴晒、外伤、手术、接触化学物品、大量维生素C等也与白癜风的发病密切相关。综合各种学说观点可以认为,白癜风的发病是可能具有遗传基因的个体在多种内外因素的激发下导致黑素细胞破坏,黑素生成或黑化过程障碍,最终使黑素脱失。

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