美国新药上市后定期汇总报告的研究

孙新欣

（上海交通大学药学院 上海 200240）

1 引言

新药临床试验的研究病例有限、试验时间短、研究对象条件受限等诸多局限，导致很多药品的不良反应是经过上市后的大范围使用后才被发现的，因此，对上市后药品进行安全性监测十分重要。1998年，我国开始药品不良反应监测工作，并在2001年修订的《中华人民共和国药品管理法》中明确指出“国家实行药品不良反应报告制度”；2004年卫生部和国家食品药品监督管理局颁布了《药品不良反应报告和监测管理办法》，以立法的形式标志着我国对药品不良反应监测走向规范化；2011年颁布了新的《药品不良反应报告和监测管理办法》，并于2012年由国家药品不良反应监测中心出台了《药品定期安全性更新报告撰写规范》。但在实际实施过程中，我国药品不良反应报告制度还不完善、对责任主体要求不明确，以致不良反应报告的数量和质量不高、上市后药品的安全监管力度不够。而美国实行的药品安全性更新报告制度发展较为完善，使药品监管当局可以全面掌握已上市药品的安全信息，实现更为有效的安全监管。因此，研究美国的药品安全性更新报告制度对我国加强药品上市后监管具有重要的现实意义。

新药在美国上市之后，药品上市许可持有人有义务在规定的时间段内向美国食品药品监督管理局（FDA）汇报药品安全等各方面信息，包括定期药品信息汇总报告和现场快速报告。定期递交的药物上市后汇总报告主要分为周期性药物不良事件报告（periodic adverse drug experience report，PADER）和药品年度报告（annual report，AR）两种。这两种报告汇报的内容不同，汇报时限略有差别，但目的都是为了保证市场上药品的安全和质量，为新药上市后FDA对药品安全、生产、分销等方面的管理起到至关重要的作用。

2 周期性药物不良事件报告

2.1 汇报时限

根据《美国联邦法规》（Code of Federal Regulations，CFR）第21篇314.80小节[1]，药品上市许可持有人须在新药申请批准后3年内每季度递交一次周期性药物不良事件报告，3年后则须每年递交一次。季度报告应在汇报季度结束后30 d内递交给FDA，而年度不良事件报告应在每年新药批准日后60 d内递交。

2.2 汇报内容

周期性药物不良事件报告通常分为3个部分：未在15 d快速报告中汇报的不良事件列表、15 d快速报告所汇报的药品不良事件的汇总及分析、汇报期内申请人因药品安全所采取的措施。药品上市后的15 d快速报告通常汇报严重且不可预期的药品不良事件，报告必须在新药申请人收到不良事件信息后15 d汇报给FDA。此后申请人必须调查15 d快速报告中汇报的不良事件。若不良事件发生进一步情况，那么该事件的后续情况应作为15 d快速报告的后续报告汇报给FDA。未在15 d快速报告中涵盖的所有其他汇报期内药品不良事件都必须在周期性药物不良事件报告中汇报。尽管如此，周期性药物不良事件报告仍须对所有15 d快速报告中汇报的不良事件进行汇总，并对所有不良事件进行总结分析，以判断现有的药品安全信息是否完全，所汇报的不良事件是否有可能对现有药物风险收益情况产生影响。最后周期性药物不良事件报告应陈述汇报期内药品上市许可持有人针对药品安全所采取的措施如药品说明书的变更和对药物安全进行的研究。

3 新药年度报告

3.1 汇报时限

新药年度报告是对药物汇报周期内所发生的对药物的安全性、有效性、标签和生产可能产生重要影响的信息汇总。根据CFR第21篇314.81小节[2]，其汇报期为1年，从新药上市申请批准后开始，在每年该批准日后60 d内向FDA递交。

3.2 汇报内容

年报的内容虽不涉及药物不良反应，但基本上涵盖了该药物其他方面的所有情况。依照CFR第21篇314.81小节的规定一个新药的年报由这样几个部分构成：药物非临床试验信息、药物临床信息、标签、分销信息、遗留的法规问题、药物化学生产控制信息及其他重要信息[2]。

3.3 药品非临床实验信息汇总

汇报期内申请者所有的已发表的和未发表的药物成分相关的体内及体外实验结果。该实验是新药申请人考虑药物成分耐受性或毒性而进行的实验，包括委托第三方进行的相关实验。

3.3.1 药品临床试验信息的汇总

这个部分包括已发表和未发表的有关药品安全和有效性的临床实验的结果。如果有儿童用药方面的药物安全和有效性分析，则儿童用药标签合理性的数据评估也要包括在其中。这里的临床实验既包括药企主导的实验，也包括药品上市后的临床研究承诺。临床研究承诺是药企在新药上市申请时所承诺在药品上市后所进行的四期临床实验。若新药申请人在申请新药上市批准时做过上市后临床研究承诺，那么申请人必须在年报中提供自新药获批后所完成和正在进行中的临床研究，直到FDA认为上市许可持有人的上市后承诺已经履行完成为止。上市后承诺研究汇总文件中必须描述上市后研究的具体情况如研究目的、类型、分析病例数、适应症、时间表等。正在进行的研究需向FDA汇报其状态如暂停、进行中、延迟、结束、完成。同时上市许可持有人还需附上研究状态的解释，如受试者的数量为何增加或为何研究处于申请人所报状态的原因。如果研究已结束，需提供研究完成的时间并将最终研究结果递交给FDA。除商业机密及个人隐私外，如果FDA认为上市许可持有人无法进行或完成研究，FDA可能会公开相关上市后研究的情况。

3.3.2 药品说明书和标签信息汇总及标签样张

这部分总结了汇报期内药品标签及说明书发生的变化。正在使用的药品标签及说明书的印刷样张应附在这个部分递交。说明书内容包括相应文字和图表，且须以电子文档的格式递交给FDA。FDA自2005年10月31日起不再接受PDF格式的标签文件，并要求上市许可持有人使用结构化产品标签格式递交标签文件[3]，结构化产品标签是一种基于xml文件格式基础上的标签文件，包含大量的产品相关信息如上市许可持有人、产品说明书、产品使用说明、药品外包装样本图片、美国药品代码、所有产品剂量规格等信息。结构化产品标签在递交给FDA后被公布在美国国家医学图书馆网站上。结构化产品标签的采用大大提高了FDA和生产商之间的信息交换的效率及信息透明度，同时也方便了业界其他机构和人员获取相关药品信息。

3.3.3 药品化学、生产、控制信息汇总

该部分包括汇报期内可能对药品安全有效性产生影响的药品理化性质及其他性质方面的发现、实验和研究结果。如果在汇报期内药品生产和控制方面发生了变化，需递交一份完整的说明，并指出该变化发生的日期。在新药上市后，除了临床研究承诺之外，生产商还须向FDA汇报所承诺的化学、生产、控制方面和药品稳定性方面的研究情况。

3.3.4 药品的分销数据

在这个模块中，上市许可持有人不仅要提供自己在国内外分销的药品信息，还要提供其分销商分销的药品信息。该信息中应包括药品的剂量、规格、数量及相应药品代码。如果申请人在新药专利快到期的时候申请了授权仿制药并且获批，那么在这个模块里还需要汇报该仿制药的分销信息，如仿制药名、上市或下市的日期等。

3.3.5 未完成的法规事务

这个环节用于加强申请人和FDA之间的沟通，申请人可以在这个模块里罗列自己向FDA提出的但未得到回复的申请或问题。

4 中美上市后汇总报告的比较

4.1 汇报时限

根据我国《药品不良反应报告和监测管理办法》[4]，大部分新药在中国上市后有5年的新药监测期，在5年监测期内药企每年需要递交一次定期安全性更新报告。5年过后进行药品再注册，再注册后则可5年递交一次定期安全性更新报告。

与中国不同，美国未对新药设立5年监测期，也没有再注册这样的环节。在美国新药一旦获批便要定期递交周期性药品不良事件报告和年度报告，一直到FDA批准该药品撤市。在申请者提出撤市申请，但还未获得FDA批准期间，申请人仍需要按规定进行汇报。由于周期性药物不良事件报告和年报汇报的内容不同，所以报告递交的频率在药品获批初期也不同。在新药获批后3年内，每个季度汇报一次周期性药品不良事件报告，之后每年递交一次周期性药品不良事件报告。而年报始终是每年递交一次。要求药品生产商在新药批准初期频繁地汇报不良事件，说明美国FDA更多地关注药品的安全信息。

4.2 汇报内容

我国的定期安全性更新报告内容参照《人用药品注册技术要求国际协调会议》（International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use，ICH）指导原则，根据《国家食品药品监督管理局关于印发药品定期安全性更新报告撰写规范的通知》[5]，药品生产企业在定期安全性更新报告需汇报药品信息、国内外上市情况、因药品安全而采取的措施、药品安全信息变更、用药人数估算、药品不良反应报告信息、安全性相关的研究信息等等。在汇报内容上除了个别部分外，定期安全性更新报告涵盖了美国的周期性药品不良事件报告和年度报告的大部分内容。它们的不同之处主要在于：美国周期性药品不良事件报告汇报的是所有的不良事件的列表和总结，而我国药品定期安全性更新报告的不良反应部分汇报的是所有个例药品不良反应和药品群体不良事件；美国的周期性药品不良事件报告所汇报的不良事件按照药品说明书是否列出分为两种——列出和未列出不良事件，且不良事件列表比我国的更为简单，只列出病例编号、病例来源和不良事件；美国的药品年度报告中未包含用药人数估算情况，而是列出药物各剂量、剂型在国内外的分销数量；在中国的定期安全性更新报告中，生产控制信息并未作为单独一个模块行进汇报，而在美国药品年报中任何生产质量方面的变化都在这个模块里汇报。汇报内容上的差异主要在于因地区而异所产生的侧重点的不同。

5 今后定期汇总报告变化的趋势

定期汇总报告是管理上市药品的一个主要途径。现在中国所采用定期性安全更新报告和美国的定期汇总报告都参照ICH在1996年完成，且在2003修订了E2C指导原则——临床安全性数据管理：上市药品的定期安全性更新报告（clinical safety data management: periodic safety update reports for marketed drugs，PSUR）。PSUR指导原则主要关注于药品的安全性问题，而对药品的利益方面的内容未做较多阐述。随着药物警戒系统的发展，ICH认为药品上市后对药物定期进行全面的风险利益分析是必要的。因此ICH在原PSUR指导原则的基础上进行修改，于2012年12月完成了E2C(R2)指导原则——周期性收益风险评估报告（periodic benefit-risk evaluation report，PBRER）第四步。PBRER比PSUR更重视药品风险利益评价和风险管理计划，强调了在产品利益框架下对新增药品安全信息进行有意义的分析。现在PBRER处于第五步——实施阶段。欧盟专利药品委员会已于2012年12月起开始参考ICH E2C(R2) PBRER指导原则。ICH建议欧盟、美国、日本在E2C(R2)指导原则执行阶段采用该原则。美国FDA已针对采纳PBRER征集行业意见[7]，PBRER以后有可能成为美国定期安全性报告的一种形式。中国国家食品药品监督管理局虽未对PBRER指导原则做出反应，不过PBRER格式是未来定期安全性报告发展的一种趋势，对中国定期安全性更新报告必定产生影响。

[1] U.S. Food and Drug administration. CFR-Code of Federal Regulations Title 21 314.80[EB/OL]. (2012-04-01)[2013-06-12]. http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfcfr/CFRSearch.cfm?fr=314.80.

[2] U.S. Food and Drug administration. CFR-Code of Federal Regulations Title 21 314.81[EB/OL]. (2012-04-01)[2013-06-12]. http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfcfr/CFRSearch.cfm?fr=314.81.

[3] U.S. Food and Drug administration. SPL Standard for Content of Labeling Technical Qs & As, Guidance for Industry[EB/OL]. (2009-10)[2013-06-12]. http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM072392.pdf.

[4] 中华人民共和国卫生部. 《药品不良反应报告和监测管理办法》[EB/OL]. (2011-05-04)[2013-06-12]. http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0053/62621.html.

[5] 国家食品药品监督管理局. 《国家食品药品监督管理局关于印发药品定期安全性更新报告撰写规范的通知》[EB/OL]. (2012-09-06)[2013-06-12]. http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0844/74864.html.

[6] International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use. ICH Harmonised Tripartite Guideline Periodic Benefit-Risk Evaluation Report (PBRER) E2C(R2)[EB/OL]. (2012-12-17)[2013-06-12]. http://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Efficacy/E2C/E2C_R2_Step4.pdf.

[7] U.S. Food and Drug administration. Providing Postmarket Periodic Safety Reports in the ICH E2C(R2) Format(Periodic Benefit-Risk Evaluation Report)-Draft Guidance[EB/OL].(2013-04-03)[2013-06-12]. http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM346564.pdf.