基于共聚维酮的丹参酮Ⅱ_A固体分散体的研究

蒋艳荣,张振海,夏海建,贾晓斌

[摘要] 目的：将共聚维酮（PVP-S630）应用于丹参酮Ⅱ_A（TSⅡ_A）固体分散体的制备，以提高药物的体外溶出度降低固体分散体的吸湿性。方法：采用喷雾干燥法制备丹参酮Ⅱ_A固体分散体，运用差示扫描量热法（DSC）、扫描电镜法（SEM）、X-射线粉末衍射法（XRD）等分析方法对其物相进行表征，考察其溶出行为、吸湿特性、稳定性。结果：丹参酮Ⅱ_A和共聚维酮按1∶10比例所制备的固体分散体，丹参酮Ⅱ_A以非晶型分散于载体表面，0.5 h体外溶出度可达100%，吸湿性低于同比例制备的聚维酮（PVP-K30）固体分散体，经过3个月稳定性加速试验后，其药物溶出度和含量未发生显著性变化。结论：共聚维酮作为载体制备的固体分散体能显著改善丹参酮Ⅱ_A的溶出，引湿性相对较低，稳定性好，具有应用前景。

[关键词] 丹参酮Ⅱ_A；共聚维酮；固体分散体；物相表征；溶出度；吸湿性

固体分散体系指通过固体分散技术使药物以微粒、微晶、分子状态等形式均匀分散在固态载体物质中的体系[1-2]。应用固体分散体技术可改善难溶性药物的溶解性能，提高溶出速率，从而提高生物利用度[3-5]。然而药物在固体分散体中处于热力学不稳定状态，经一段时间放置后，会出现老化现象。固体分散体吸湿是导致老化的重要原因之一[6-7]。泊洛沙姆188，PVP-K30等常用载体[8-10]制备的固体分散体，在一般贮存条件下具有较强的引湿性，吸收的水分能够降低小分子药物和聚合物的玻璃转化温度Tg，增加体系的分子迁移率，从而诱导体系发生相分离[11-12]而加速老化现象。共聚维酮是一种水溶性的聚乙烯基吡咯烷酮/醋酸乙烯酯的共聚物，水溶性好，吸湿性小，是一种新型药用辅料。

丹参酮Ⅱ_A是从中药丹参的根茎提取的有效成分之一，具有抗炎、抗氧化、抗肿瘤等作用[13-14]。但由于其脂溶性强，在水中溶解度小[15]，口服给药生物利用度较低，限制了其疗效发挥。本实验以丹参酮Ⅱ_A作为模型药物，选择共聚维酮作为载体材料，利用喷雾干燥技术制备丹参酮Ⅱ_A固体分散体，运用分析手段对其物相进行表征，并考察其溶出行为，吸湿特性，稳定性。

1 材料

6390LV扫描电镜（日本电子公司）；DSC204差示扫描量热仪（德国 Netzsch 公司）；D8型X-射线衍射（德国 Bruker 公司）；Agilent 1100高效液相色谱仪。丹参酮Ⅱ_A对照品（中国食品药品检定研究院，批号110766-200518）；丹参酮Ⅱ_A（南京泽郎医药科技有限公司，批号ZL201106010B，纯度>98%）；共聚维酮（PVP-S630）（上海昌为医药辅料科技有限公司，批号05100265044）；聚维酮（PVP-K30） （国药集团化学试剂有限公司，批号F20060228）；甲醇为色谱纯，水为高纯水，其余试剂均为分析纯。

2 方法

2.1 供试品制备

2.1.1 固体分散体的制备 称取丹参酮Ⅱ_A原料药适量，加适量95%乙醇溶解。按药物与载体质量比为1∶6，1∶8，1∶10分别精密称取共聚维酮、聚维酮，溶解于95%乙醇。药物与载体的乙醇溶液充分混匀，进行喷雾干燥（进风温度75 ℃，进料速度10 mL·mim^-1），干燥，研磨，过80目筛，即得共聚维酮和聚维酮固体分散体，置干燥器内保存备用。

2.1.2 物理混合物的制备 按1∶10质量比例称取丹参酮Ⅱ_A原料药和共聚维酮，混合均匀，制得物理混合物，备用。

2.2 体外溶出试验

2.2.1 色谱条件 Luna C18色谱柱（4.6 mm×250 mm，5 μm ）；柱温30 ℃；流动相甲醇-水（85︰15）；流速1 mL·min^-1；检测波长270 nm；进样量10 μL。

2.2.2 线性关系考察 取丹参酮Ⅱ_A对照品8.92 mg，精密称定，置于10 mL量瓶中，用甲醇溶解并稀释至刻度，吸取对照品储备液1.0 mL，置于100 mL量瓶中，甲醇稀释至刻度，摇匀，得8.92 mg·L^-1对照品储备液。精密吸取混合对照品储备液1.0，2.0，4.0，6.0，8.0 mL分别置于10 mL量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀，滤过，分别量取10 μL注入HPLC仪，测定峰面积（A），将质量浓度（C）与A进行线性回归，得标准曲线方程A=57.204C+0.802 4，r=0.999 7；线性范围0.892～7.136 mg·L^-1。

2.2.3 精密度、稳定性试验 取同一浓度对照品溶液，连续进样5次，测得丹参酮Ⅱ_A峰面积的RSD 1.1%。取对照品溶液，于配制后0，2，4，8，12 h进样，丹参酮Ⅱ_A的峰面积没有明显变化，RSD 1.5%，表明丹参酮Ⅱ_A溶液在室温下12 h内稳定。

2.2.4 加样回收率试验 取同一浓度对照品溶液1.0，6.0，8.0 mL置10 mL量瓶中，按处方比例加入载体材料各3份，加甲醇稀释至刻度，超声溶解，滤过，取续滤液作为回收样品溶液，按2.2.1项下条件测定，共聚维酮为载体时，平均回收率102%，RSD 1.3%；聚维酮为载体时，平均回收率99.5%，RSD 1.2%。

2.2.5 药物的溶出度测定 精密称取丹参酮Ⅱ_A原料药和各种固体分散体（相当于含丹参酮Ⅱ_A5 mg）分别装于胶囊中，按2010年版《中国药典》二部附录XC桨法测定溶出度，以0.5% SDS溶液（900 mL）为溶出介质，转速50 r · min^-1，温度（37±0.5） ℃，分别于5，15，30，45，60，90，120，180 min取样5 mL（同时补加同温度等量溶出介质），以0.8 μm微孔滤膜过滤，取续滤液10 μL进行HPLC测定，测定结果代入标准曲线计算浓度，并换算成累积溶出率。

2.3 固体分散体物相表征

2.3.1 差示量热扫描分析（DSC） 测试条件为铝坩埚；气氛为氮气；升温速率为10.00 ℃· min^-1 ；升温范围为0～500 ℃。分别对原丹参酮Ⅱ_A原料药、共聚维酮载体、丹参酮Ⅱ_A与共聚维酮物理混合物（1︰10）和丹参酮Ⅱ_A与共聚维酮固体分散体（1∶10）进行DSC分析。

2.3.2 扫描电镜法分析（SEM） 测试条件为真空镀金70 s，用扫描电镜观察丹参酮Ⅱ_A原料药和固体分散体的表面和晶体结构。

2.3.3 X-射线粉末衍射法分析（XRD） 测试条件为Cu靶（40 kV，40 mV）；步进扫描为0.01°/步；扫描范围为5～70 °；扫描速度为4°·min^-1。

2.4 吸湿性考察

将底部盛有氯化钠过饱和溶液的玻璃干燥器放入恒温培养箱中（25 ℃）恒温24 h，此时干燥器内的相对湿度为75%。在已恒重的称量瓶分别放入干燥至恒重的固体分散体样品适量，准确称重后置于干燥器中，25 ℃恒温保存，定时称量。吸湿率=（吸湿后质量-吸湿前质量）/吸湿前质量×100%。

2.5 稳定性考察

在加速试验（40 ℃，75%RH）条件下，将各固体分散体样品适量密封放置3个月后，测定各固体分散体中丹参酮Ⅱ_A的含量，60 min时的溶出度和水分含量。

3 结果

3.1 固体分散体的体外溶出度实验

分别对药物与载体质量比例1∶6，1∶8，1∶10的固体分散体进行溶出度实验，考察不同比例载体对固体分散体体外溶出度的影响，结果见图1。溶出度结果表明聚维酮和共聚维酮作为丹参酮Ⅱ_A的载体材料，均可明显提高丹参酮Ⅱ_A 的溶出速率和程度。其中，共聚维酮促进丹参酮Ⅱ_A溶出的效果较聚维酮更为显著。随着载体用量的增加，丹参酮Ⅱ_A溶出度增大，当共聚维酮与丹参酮Ⅱ_A比例为10∶1时，丹参酮Ⅱ_A5 min的溶出度高于90%，显著高于同比例的丹参酮Ⅱ_A与聚维酮形成的固体分散体。这可能与共聚维酮高分子结构有关，其为聚乙烯基吡咯烷酮/醋酸乙烯酯线性共聚物，具有比聚乙烯基吡咯烷酮更强的表面活性和增溶性能，从而能更显著地促进丹参酮Ⅱ_A溶出。

3.2.1 差示量热扫描分析（DSC） 所有样品的DSC曲线见图2。DSC曲线图显示：丹参酮Ⅱ_A原料药在207 ℃处出现1个明显吸热峰；共聚维酮在95，322，447 ℃3处有明显的放热峰；丹参酮Ⅱ_A原料药和共聚维酮的物理混合物在207，322，447 ℃ 3处有明显的放热峰，说明药物晶型未改变，二者仅为原料药与载体简单混合；固体分散体中原料药的特征峰消失，说明固体分散体中丹参酮Ⅱ_A可能以非晶体形式存在，提示药物与载体形成了固体分散体。

3.2.2 扫描电镜法分析（SEM） 扫描电镜结果见图3，由图可知原料药、载体、物理混合物、固体分散体的表面结构完全不同。丹参酮Ⅱ_A原料以大小不一的药物结晶体存在，共聚维酮为类球形颗粒状，物理混合物可以观察到丹参酮Ⅱ_A原料和共聚维酮的单独特征，固体分散体粒度分散均匀，原料药药物晶型消失。则初步证明丹参酮Ⅱ_A以非晶体形式高度分散于共聚维酮中，表明可能是由于药物晶型的改变而大大提高了其溶出度。

3.2.3 X-射线粉末衍射法分析 各测试样品的X-射线衍射谱图见图4。实验结果表明：丹参酮Ⅱ_A原料药在5～45°有多个强结晶特征衍射峰；共聚维酮为非结晶化合物，没有明显的衍射峰；物理混合物的谱线中丹参酮Ⅱ_A仍有结晶衍射峰存在，说明药物仍以结晶形式存在于物理混合物中；而在固体分散体的谱线中，丹参酮Ⅱ_A特征峰几乎消失，说明丹参酮Ⅱ_A以以非晶体形态高度分散在载体中。

3.3 吸湿性考察

分别对丹参酮Ⅱ_A-共聚维酮固体分散体（10∶1）和丹参酮Ⅱ_A-聚维酮固体分散体（10∶1）进行吸湿性考察，结果见图5。由吸湿百分率曲线可知丹参酮Ⅱ_A-共聚维酮固体分散体的吸湿性小于丹参酮Ⅱ_A聚维酮固体分散体，这与PVP-S630吸湿性小于PVP-K30的特性相一致。原因是PVP-K30具有较强的吸湿性，而PVP-S630中醋酸乙烯基团引入了一定程度的疏水性，从而降低了材料的吸湿性，有利于固体分散体在贮存过程中的稳定性。

分别对丹参酮Ⅱ_A-共聚维酮固体分散体（10∶1）和丹参酮Ⅱ_A-聚维酮固体分散体（10∶1）进行稳定性考察，结果见表1。丹参酮Ⅱ_A-共聚维酮固体分散体中的水分含量显著低于丹参酮Ⅱ_A-聚维酮固体分散体。丹参酮Ⅱ_A-共聚维酮固体分散体（10∶1）3个月加速试验后的含量和溶出度（60 min）与0个月结果相比较均无显著性变化，表明其稳定性较好。丹参酮Ⅱ_A-聚维酮固体分散体在3个月加速试验后，其含量减少，可能是由于聚维酮有较强的吸湿性，固体分散体中水分含量较高，导致丹参酮Ⅱ_A原料药降解所致；60 min时的溶出度下降约21%，存在老化现象，可能是聚维酮固体分散体中的水分能够降低聚维酮的玻璃化转变温度Tg，增加了体系的分子迁移率，从而诱导体系发生相分离，因而降低了对药物重结晶的抑制力，导致部分丹参酮Ⅱ_A由无定型发生重结晶转变为晶体，从而使溶出度下降。

4 讨论

喷雾干燥技术具有瞬间干燥、产品质量好等优势，已经广泛应用于制备固体分散体的研究中[16-17]。本文采用喷雾干燥法制备共聚维酮-丹参酮Ⅱ_A固体分散体，发现制备过程中固体分散体不粘壁，所得固体分散体粉末粒径小、比表面积大，有利于增加药物与溶出介质的接触面，从而提高药物溶出度。

共聚维酮是聚乙烯基吡咯烷酮/醋酸乙烯酯60∶40共聚物，具有溶解性好，不吸潮等特点[18]。以共聚维酮为载体制备丹参酮Ⅱ_A固体分散体，可减少固体分散体在制备过程中的引湿性，降低产品中水分含量，改善载体中丹参酮Ⅱ_A的稳定性，同时降低固体分散体的老化现象，有利于固体分散体技术的产业化应用。本文为丹参酮Ⅱ_A口服给药制剂的研究与发展提供了参考。

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Study on solid dispersion of copovidone-based tanshinone IIA

JIANG Yan-rong1， 2， ZHANG Zhen-hai1， XIA Hai-jiang1， JIA Xiao-bin1， 2*

（1.Key Laboratory of New Drug Delivery System of Chinese Materia Medica， Jiangsu Provincial

Academy of Chinese Medicine， Nanjing 210028， China； 2.Nanjing University of Chinese Medicine， Nanjing 210046， China）

[Abstract] Objective： To apply PVP-S630 in the preparation of tanshinone IIA （TS IIA） solid dispersion， in order to improve its dissolution in vitro and reduce the moisture absorption of the solid dispersion.Method： Tanshinone IIA solid dispersion was prepared by spray drying method.Such analytical methods as SEM， DSC， XRD were used to characterize their phases and detect their dissolution， moisture absorption and stability.Result： In the solid dispersion prepared with tanshinone IIA and copovidone with proportion of 1∶10， tanshinone IIA was scattered on the surface of the carrier in the amorphous form， with a dissolution in vitro up to 100% at 0.5 h and a lower moisture absorption than PVP-K30 solid dispersion prepared with the same proportion.After a three-month accelerated stability test， it showed no significant change in drug dissolution and content.Conclusion： The solid dispersion prepared with copovidone as the carrier can significantly improve the dissolution of tanshinone IIA， with a relatively low moisture absorption and high stability， thereby having a good prospect of application.

[Key words] tanshinone IIA； PVP-S630； solid dispersion； phase characterization； dissolution； moisture absorption

doi：10.4268/cjcmm20130207

[责任编辑 曹阳阳]