2型糖尿病患者空腹胰高血糖素与早期肾脏损害的研究

丁 嵘，胡 睿，张 洁，漆 洁，谢 云

（天津医科大学代谢病医院神经内科，卫生部激素和发育重点实验室，天津300070）

2型糖尿病（type 2 diabetes，T2DM）的发病机制主要是胰岛细胞功能减退和胰岛素抵抗，而胰岛α细胞的代偿性增高引起的胰高血糖素升高，在T2DM发病中也起到非常重要的作用。由于胰岛β细胞功能下降和胰岛α细胞功能升高，导致血糖增高，继而导致各种糖尿病并发症的出现。糖尿病肾脏疾病（diabetic kidney disease,DKD）是糖尿病慢性微血管并发症之一,目前已成为导致糖尿病患者致残率的主要因素之一[1]。由于胰高血糖素在糖尿病发病机制中起着重要作用，本文探讨T2DM患者空腹胰高血糖素与糖尿病患者早期肾损害的关系，为T2DM肾病的早期防治提供新的方法和思路。

1 资料和方法

1.1 研究对象 选取2010年11月-2011年7月在天津医科大学代谢病医院神经内科住院的T2DM患者132例，其中男性69例，女性63例；病程（7.94±5.53）年；体质量指数（25.65±3.89）kg/m2。入选标准：（1）符合T2DM诊断标准[参照1999年世界卫生组织（WHO）糖尿病诊断标准]；（2）能完成 24 h 尿的留取；（3）无不良生活习惯；（4）意识状态和精神行为正常，能配合完成检查。排除标准：（1）未做口服糖耐量试验（OGTT）；（2）已患有非糖尿病导致的肾脏损害；（3）24 h尿总蛋白大于0.5 g/d、24 h尿微量白蛋白大于300 mg/d。

1.2 研究方法 收集患者临床基本资料。入院后空腹取血查空腹血糖、糖化血红蛋白（HbA1c）、血胰岛素、血胰高血糖素、血肌酐、血尿素氮、血白蛋白；收集24 h尿，查24 h尿总蛋白、24 h尿微量白蛋白、24 h尿肌酐、24 h尿酸，估算肾小球滤过率（MDRD法）：公式 GFR=186×[Scr（mmol/L）/88.4]-1.154×[年龄（岁）]-0.203×0.742（女性）；收集患者眼底检查结果。生化指标检测采用ROCHE MODULAR P800全自动生化分析仪。胰高血糖素的测定采用放射免疫分析法。按照空腹胰高血糖素是否正常分为胰高血糖素正常组和胰高血糖素异常组，空腹胰高血糖素的正常参考范围为72～106 pg/mL。眼底检查采用彩色眼底照相机成像，糖尿病视网膜病变的诊断和分期标准采用第三届全国眼科学术会议讨论并通过的糖尿病视网膜病变的分期标准分为：无视网膜病变、单纯型、增殖型。

1.3 统计学方法 将患者的一般信息和临床数据输入SPSS数据库中，采用SPSS 17.0软件处理数据。所有计量资料采用t检验比较组间差异；计量资料为非正态分布时，采用对数转换为正态分布；率的比较采用χ2检验。当P<0.05认为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组研究对象的基本资料比较 胰高血糖素正常组：60 例，男/女为 31/29 例，年龄（57.43±7.89）岁，病程（8.03±5.24）年，糖化血红蛋白（8.73±1.86）%，吸烟/不吸烟为23/37，饮酒/不饮酒为21/39。胰高血糖素异常组：72例，男/女为38/34例，年龄（55.43±9.40）岁，病程（7.82±5.79）年，糖化血红蛋白（8.22±1.96）%，吸烟/不吸烟为 30/42，饮酒/不饮酒为 28/44。两组患者在性别（χ2=0.16，P=0.90），年龄（t=1.33，P=0.19），病程（t=0.17，P=0.87），糖化血红蛋白（t=1.65，P=0.01），吸烟（χ2=0.15，P=0.70），饮酒（χ2=0.21，P=0.65）差异无统计学意义，可以认为两组患者的基本状况相近。

2.2 2型糖尿病患者胰高血糖素和肾功能的关系由于24 h尿微量白蛋白和总蛋白为偏态分布，对其进行对数转换后再做统计分析。两组之间的24 h尿微量白蛋白、肾小球滤过率、24 h尿总蛋白、24 h尿肌酐之间有差异，且差异有统计学意义（P<0.05）。而两组之间的血尿素氮、血肌酐之间的差异无统计学意义，详见表1。

表1 两组之间肾功能比较Tab 1 Differences of renal function between the 2 groups

2.3 T2DM患者胰高血糖素和视网膜病变的关系 正常组：无糖尿病视网膜病变/单纯型视网膜病变/增殖型视网膜病变为25/19/16例；异常组：无糖尿病视网膜病变/单纯型视网膜病变/增殖型视网膜病变为15/27/30例；两组之间视网膜病变的差异有统计学意义（χ2=7.12，P=0.03），表明胰高血糖素异常与糖尿病视网膜病变有关。

3 讨论

最近几十年中，随着生活方式城市化、肥胖人口增多和人口老龄化，导致全球糖尿病人数以惊人速度增长。中国是世界上人口最多的国家，糖尿病人群数量占据全球的1/3，其庞大的人口基数使中国背负着极大的糖尿病负担。

糖尿病肾病在糖尿病患者中的发病率为30%～40%，是糖尿病主要并发症之一，其造成的慢性肾功能衰竭是糖尿病致残致死的重要原因。糖尿病肾病起病隐匿，早期糖尿病肾病的特征是尿中白蛋白排泄轻度增加（微量白蛋白尿），逐步进展至大量白蛋白尿和血清肌酐上升，最终发生肾功能衰竭。肾功能的逐渐恶化和发生心血管疾病的危险性增高呈明显相关。因此，微量白蛋白尿与严重的肾脏病变一样，都应视为心血管疾病和肾功能衰竭的危险因素。先前研究表明，尿白蛋白的排泄率在正常状况下不超过30 mg/24 h，这个重要的数值使医生能够较早地发现糖尿病肾病，从而可以更好的采取治疗性干预措施以防止肾病的进展。24 h尿相对即刻尿的检查，更能反映出人体的真实状况。美国糖尿病学会（ADA）推荐所有T2DM患者在初次诊断时及以后每年检测尿微量白蛋白；尿微量白蛋白检测是其国际公认的早期诊断指标之一[2]。

Unger提出“双激素”学说认为T2DM的发生有胰岛素和胰高血糖素紊乱的参与，其认为胰高血糖素是胰岛α细胞分泌的一种多肽激素，空腹时分泌，高血糖时分泌受抑制，其主要生理作用是迅速分解肝糖原，抑制糖酵解，增强糖异生以及酮体生成，并在一定程度上刺激脂肪细胞及肌肉糖原分解，使血糖升高。它与胰岛素、生长抑素相互调节，共同维持血糖的平衡。它绝对或相对过多是造成糖尿病高血糖的重要因素之一[3]。一些研究也表明餐后胰高血糖素失调导致糖代谢紊乱是2型糖尿病的重要原因[4]。同时还有研究表明：2型糖尿病患者不仅β细胞功能紊乱，尚存在α、δ细胞相关激素紊乱[5]。

目前认为糖尿病肾病的主要发病机制是由于胰岛素缺乏或胰岛素抵抗增加引起的长期高血糖所致，即使这其中有胰高血糖素的作用，也主要归因于其升高血糖作用。然而有研究表明，胰高血糖素除了引起肾小球高滤过，还可通过其类似“生长因子”或“增殖因子”的潜在作用诱导肾小球损伤。已有学者在细胞培养模型中发现，胰高血糖素在非高糖环境下，也能够诱导胰腺和肾小球细胞肥大、增生或生长因子相关信号蛋白的活化。

本研究数据表明当T2DM患者胰高血糖素较高时其24 h尿微量白蛋白和24 h尿总蛋白较高。已有研究表明，胰高血糖素的全身或肾脏灌注诱导了肾小球高滤过，使GFR增加了近50%[6]。也有研究表明降低糖尿病大鼠胰高血糖素可改善GFR[7]。胰高血糖素增加GFR的可能机制是胰高血糖素诱导肾脏血管扩张，引起肾小球滤过压升高。通过应激和压力调节，使系膜细胞肥大或增生，细胞外基质沉积，最终引起肾小球损伤。因此，胰高血糖素诱导的持续肾小球高滤过在DN肾小球损伤的发生、发展中起重要作用[8]。动物实验表明通过注射胰高血糖素4周制作的糖尿病肾病小鼠模型，发现其空腹血糖升高、糖耐量受损、出现微量白蛋白尿、肾小球系膜细胞增生、肥大和肾小球细胞外基质增多，而给予胰高血糖素受体拮抗剂、胰高血糖素酶可阻断胰高血糖素的上述作用，表明胰高血糖素受体信号系统可能引起肾小球损伤[9]。也有动物实验证明，高胰岛素血症可以促进肾小球系膜细胞的增殖，纤溶活性降低，微血栓形成，导致了动脉粥样硬化及糖尿病肾病的发生和发展[10]。有研究结果显示在非肾病糖尿病患者其体内胰高血糖素水平已有分泌异常，并在早期T2DM肾病患者的发病机制中起作用，对其深入研究可能为早期T2DM肾病的诊治提供新的途径。本研究数据也表明视网膜病变和胰高血糖素有一定关系，这可能是因为视网膜和肾脏都富含毛细血管网，两者有共同的病生理基础。

综上所述，空腹胰高血糖素高的T2DM患者其肾功能较差，降低胰高血糖素可能改善T2DM患者肾功能。本研究也表明可以从降低胰高血糖素来改善糖尿病肾病患者的一般状况。而新型的降糖药物DPP-4酶抑制剂或者GLP-1类似物可以增加胰高血糖素样肽（GLP-1）来抑制α细胞不适当的胰高血糖素分泌，参与糖稳态调节。有研究表明，DPP-4酶抑制剂可以持续改善α、β细胞的敏感性，并能持续地控制 HbA1c、FPG、PPG[11]，故在糖尿病肾病的患者中，适量使用此类药物可能改善患者的肾功能，但以上的用药还需要大量临床数据的支持，也是笔者继续深化研究的方向。

［1］Ritz E,Rychlik I,Locatelli F,et al.End-stage renal failure in type 2 diabetes:a medical catastrophe of world wide dimensions[J].Am J Kidney Dis,1999,34（5）:795

［2］王佰强，陈旭东.血、尿微量蛋白测定在早期糖尿病肾病诊断价值的探讨[J].中华腹部疾病杂志，2003，3（11）：826

［3］刘志才，张玉江，杨立廷.2型糖尿病病人胰高血糖素和胰岛素水平的变化及临床意义[J].青岛大学医学院学报，2003，39（3）：334

［4］Shah P,Vella A,Basu A,et al.Lack of suppression of glucagon contributes to postprandial hyperglycemia in type 2 diabetes mellitus[J].J Clin Endocrinol Metab,2000,85（11）:4053

［5］马莉敏，夏芳珍,朱惠，等.2型糖尿病患者口服糖耐量试验胰升糖素和生长抑素水平的变化[J].中华内分泌代谢杂志，2011,27（9）:749

［6］Dehghan A,Van Hoek M,Sijbrands E J,et al.High serum uric acid as a novel risk factor for type 2 diabetes[J].Diabetes Care,2008,31（2）:361

［7］So rensen H，Bmnd C L，Neschen S，et al.Immunoneutraliazation of endogenous glucagon reduces hepatic glucose output and improves long-term glycemic control in diabetes ob/ob mice[J].Diabetes,2006,55（10）:2843

［8］Levine D Z,Lacovitti M,Robertson S J,et al.Modulation of singlenephron GFR in the db/db mouse model of type 2 diabetes mellitus[J].Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol,2006,290（4）:R975

［9］Li X C,Liao T D,Zhuo J L.Long-term hyperglucagonemia induces early metabolic and renal phenotypes of type 2 diabetes in mice[J].Clin Sci,2008,114（9）:591

［10］Koya D,Haneda M,Kikkawa R,et al.d-alpha-tocopherol treatment prevents glomerular dysfunctions in diabetic rats through inhibition of protein kinase C-diacylglycerol pathway[J].Biofactors,1998,7（1）:69

［11］朱嘉瑜，武晓泓.肠道L细胞的研究进展[J].中华糖尿病杂志,2012,4（1）:51