氯代蔗糖的分子结构与甜味度

申屠阳 李常青 刘志滨

（浙江普洛医药科技有限公司，浙江 东阳 322118）

甜味剂是人类生活中不可或缺的甜味感受物质，一种既安全，又低或无热量的甜味剂是人们长期以来所追求的。早在上世纪70年代Tale&Lyle公司和英国伦敦大学Qurren Elizabeth学院的Haugh[1]教授课题组之间的合作研究项目期间，发现卤素有选择地取代蔗糖分子的一些羟基就能够大大增强其甜味度，要比蔗糖的甜味度高出数百倍甚至千倍以上。表1汇集了蔗糖的一些氯代衍生物与蔗糖的相对甜度。该表是由检测氯代蔗糖衍生物的甜味与10%（W/V）蔗糖水溶液的甜味进行比较而获得的[2]。

由表 1 可知，化合物（1）（1’，4，6，6’-四氯代物）的甜味度可与糖精相比，但是在品质方面，化合物(1)类似于蔗糖[1]。 而化合物（2）（6，6’-二氯代物）是不甜的，可以假设化合物（1）的1’-位和4-位是增强蔗糖甜味度的重要因素，该假设是受到化合物（3）（1’-氯代物）和化合物（4）（4-氯代物）与蔗糖比较的结果所支持的，其甜味度分别是蔗糖的20倍和5倍，同时化合物（5）（6-氯代物）是苦的，然而惊奇的是化合物（6）（6’-氯代物）的甜味如同化合物（3）（1’-氯代物）。 可以得出：蔗糖的碳-1’与碳-4（反手性的）或碳-6’的羟基被氯取代后的结果，其甜味就会更加增强了。这是具有二个协同联合增强效应的取代物，即化合物（7）（1’，4-二氯代物）和化合物（8）（1’，6’-二氯代物）。其甜味度是蔗糖的500～600倍。当然，在所有的三个协同联合增强效应的取代物中以化合物（9）（1’，4，6’-三氯代物）为该系列中最甜的化合物，是蔗糖的甜味度的2000倍。在所有的情况下，当由氯取代具有甜味的二氯代物或三氯代物的6-位的羟基时，都会导致这些化合物原有甜味的降低。

顺便指出：化合物（9）（1’，4，6’-三氯代物）的LD50≥16 g/kg（按鼠），在实践中都是能够控制的，同时化合物 （9）（1’，4，6’-三氯代物） 不能被 α-D-葡糖苷酶或β-D-呋喃果糖苷酶水解，所以不可能代谢。

由上述的事实可以看出：甜味与蔗糖及其氯代衍生物的化学结构存在着一定的关系 ，在1967年Shallenberger和Acree[3]将甜味与蔗糖或多元醇的一些1，2-亚乙基二元醇的结构单元联系起来，即分子中一个羟基起着氢键供体（AH）的作用，而另一个羟基就成为氢键受体（B），并且AH质子和电负性基团B之间 的轨道距离约为3魡，如此的分子结构关系称为“生甜团”。甜味就是该“生甜团”的氢和在“感受器”的位置点上类似开AH、B单位之间的键合而产生的，“感受器”很可能是蛋白质分子的细胞膜。

表1 蔗糖与其氯代衍生物的相对甜味度

在1972年Kier[4]指出对于立体专一性的“感受器”位置点还需要增设第三键合点（X），基为疏水性的，相距A（AH）位置点为3.5魡，相距B位置点为5.5魡，若要增强蔗糖的甜味度就必须认可AH，B，X三角形模型，将基团X的疏水性（多数为羟基）由更起疏水作用的取代基（氯）而取代，蔗糖是非常亲水的，由氯取代羟基之后，增强了分子的亲油性，就更便于吸入“感受器”位置点上。

我们以化合物 （9）（1’，4，6’-三氯代物）（图1）为例，由上述结果得到如下结论：第一，1’-氯取代对于蔗糖甜味的增强是重要的，它为“生甜团”三角形模型的B单位，可以起到来自“感受器”位置点氢键受体的作用。第二，4-位直立键的亲油性基团也是甜味增强的关键，当然是锁定X，当4-氯代后，就增强了亲油性。第三，2-羟基为平伏键，就必然起到AH的作用，那么化合物（9）（1’，4，6’-三氯代物）的生甜团为：B=1’-Cl，AH=2-OH，X=4-Cl。该生甜团三角形模型可以很好的解释：化合物（3）（1’-氯代物），化合物（4）（4-氯代物）以及化合物（7）（1’4-二氯代物）的甜味增强的原因。

图 1 化合物（9）（1’，4，6’-三氯蔗糖）的 1’，2，4-生甜团三角形图

有一个问题：为什么化合物(8)（1’，6’-二氯代物）和化合物（9）（1’，4，6’-三氯代物）的甜味增强是6’-位为重要呢？研究分子模型显示：当围绕着C-O-C糖苷键间稍加旋转时，就能够形成另一种生甜团（图2）。如此6’-氯就起着4-氯或4-氢作为亲油基团X的作用，所以生甜团为：B=1’-Cl,AH=2-OH，X=6’-Cl。在上述两种情况下，分子模型与Kier的三角形尺寸大约一致，生甜团的取代基是共平面的，并且以相同的顺序适合着“感受器”位置点的手征性。

图 2 化合物（8）（1’，6’-二氯蔗糖）的 1’，2，6’-生甜团三角形图

还有一点:6-氯亲油基团起到相反的作用，还有待进一步阐明。若6-氯与轴向的4-取代基团（X）因竞争而分散开，要锁定“感受器”位置点时，就要阻止2-OH（AH）粘结到味蕾相应的“感受器”位置点上。

将氯引入蔗糖分子结构中，显然是增强蔗糖的亲油性，这是增强蔗糖甜味的一个重要因素，当最佳状态亲水的和亲油的化学结构与AH，B，X偶合，即化合物（9）（1’，4，6’-三氯代物）粘绕到“感受器”位置点为最佳状态。应用该知识就能够制造出一种既安全、低或无热量的、又能降低牙齿龋齿风险的甜味剂。同样，深刻了解甜味分子结构与活性之间的关系，并伴随相关的生理机理的阐明，发展甜味剂的前景将激动人心。

[1]Hough L,Phadnis S R.Enhancement in the sweetness of sucrose[J].Nature,1976，263：800.

[2]Hough Phadnis S R,Kh R,Jenner M R.Sweeteners：GB，1543167[P].1976-01-08.

[3]Shallenberger R S，Acree T E.Molecular theory of sweet taste[J].Nature,1976,216:480-482.

[4]Kier L B.A molecular theory of sweet taste[J].J.Pharm.Sci,1972,61:1394-1397.