应用蒙特卡罗模拟法评价不同MRSA感染人群利奈唑胺给药方案

刘晓东，于 丹，张智洁，马 喆，肇丽梅*

利奈唑胺是第一个用于临床的新型恶唑烷酮类抗菌药，其作用机制为抑制细菌蛋白质的合成［1］。利奈唑胺与其他抗菌药物无交叉耐药性，并且对耐万古霉素肠球菌、耐甲氧西林葡萄球菌、耐青霉素肺炎链球菌等有较强抗菌活性。据美国国家医院感染调查结果显示，革兰阳性菌正在越来越多地成为医院内肺炎的主要致病菌［2］，其中耐甲氧西林葡萄球菌占首位(MRSA)。万古霉素作为治疗MRSA的惟一选择，由于在临床被长期使用，使得MRSA对其的MIC(最低抑菌浓度)增高［3-4］。因此，利奈唑胺以其对MRSA较强的抗菌活性受到临床的日益关注。运用计算机设计模拟技术可以假设和研究变量对结果的影响，预测评价不同方案可能产生的效果，为制订给药方案提供客观、真实的证据，美国FDA提倡运用计算机模拟技术制定给药方案［5-6］。蒙特卡罗模拟法(Monte Carlo simulation，MCS)是一种基于“随机数”的计算方法，该法可以对单一因素或混合因素进行随机实时模拟，并且充分考虑了各因素间的差异，通过多次模拟来提高预测结果的准确性［7］。本文依据PK/PD理论对国内外健康志愿者及国外肾功能不全患者的利奈唑胺给药方案进行蒙特卡罗模拟。

1 材料与方法

1.1 药敏试验 利奈唑胺对MRSA的MIC分布数据来自我院2013年1-3月的细菌耐药性检测报告。测定方法为琼脂稀释法，菌液最终浓度为1×104CFU/mL。按美国临床试验标准研究所(NCCLS/CLSI)制定的2004年版标准判读结果，见表1。

表1 利奈唑胺对耐甲氧西林葡萄球菌(MRSA)的MIC分布

1.2 给药方案 利奈唑胺600 mg q12h。

1.3 PK/PD模型 抗菌药物对某一细菌所有的分离菌株的敏感性，常用MIC分布所示的临床分离总菌株的百分比表示，如MIC50和MIC90。建立反映抗菌药物的药动学参数、药效学/微生物学参数(MIC)间定量关系的PK/PD模型，并根据不同分类的抗菌药物选择相应靶指数［8］。相关研究表明［9］，利奈唑胺的PK/PD结合参数为AUC＞MIC，其计算方法［10］为:

其中，Dose:24 h给药剂量(mg);CL:血浆清除率(L/h);MIC(μg/mL)。

药动学参数、游离药物分数采用已发表的研究数据，药动学参数见表2。

1.4 蒙特卡罗模拟 蒙特卡罗模拟是一种基于“随机数”的计算方法［13］。当运行到指定的次数时可获得任何特定目标的概率，MCS的结果表达为MIC的特定目标获得概率(Probability of target attainment，PTA);或对 MIC群体达到某一目标累积反应分数(Cumulative fraction of response，CFR)［14］。

表2 利奈唑胺的药动学参数

其中，i为菌株MIC从低到高的分类;Fi为菌株各个MIC分布的百分率;PTAi为菌株各个MIC分布的目标获得概率。

假定药动学参数服从对数正态分布，MIC服从离散分布。利奈唑胺的AUC24h＞MIC达到80即可有较好的杀菌作用［14］。设置5 000次的模拟次数，获得PTA和CFR，通过比较PTA或CFR评价给药方案，认为PTA最高或CFR＞90%者为抗菌药物经验治疗的最佳方案［10，15］。

2 结果

经蒙特卡罗模拟，具体的PTA及CFR值见表3。模拟结果见图1。影响因素敏感性分析见表4。

表3 利奈唑胺对不同人群感染MRSA的目标获得概率和累计反应分数

图1 各人群蒙特卡罗模拟结果

表4 影响因素敏感性分析

3 讨论

革兰阳性球菌尤其是MRSA是医院和社会中引发感染的重要因素，可致严重的肺部感染、皮肤软组织感染、心内膜炎、骨髓炎等［11］。MRSA感染在国内外的发病率呈上升趋势，但由于抗菌药物的广泛使用及滥用日益严重，MRSA对多种抗菌药物产生多重耐药性。有研究［16］表明，近年来MRSA对糖肽类药物敏感性呈下降趋势，因此利奈唑胺作为新型抗菌药物得到广泛应用。目前利奈唑胺针对不同群体的PK/PD研究较少，因此本文通过蒙特卡罗模拟对不同群体应用利奈唑胺的给药方案进行评价，以提高疗效，减缓耐药性的产生。

由表3可知，对于国外健康人群和国内重症感染患者，当MIC为1时，PTA＞90%，可达到理想的抗菌效果;而当MIC为2或4时，抗菌效果不理想。对于国内健康人群，PTA均＜90%。对于国外肌酐清除率在40～80 mL/min和10～39 mL/min的患者，PTA均＜90%。而对于国外肌酐清除率＜10 mL/min的患者，当 MIC为1时，PTA＞90%;当MIC为2或4时，PTA＜90%。4类人群的CFR均＜90%。当PTA＜90%时，提示经验性治疗时应考虑联合用药。

由表4可知，CL对PTA的影响最大。由表3可知，国内外健康人群 CL相差较大，从而导致PTA结果差异较大。由于尚未见利奈唑胺在国内肾功能不全患者的药代动力学数据报道，无法对国内该类人群进行模拟。

基于PK/PD原理，应用蒙特卡罗模拟，可通过比较不同群体给药方案的目标获得概率或累计反应分数，评价给药结果，从而提高药效。蒙特卡罗模拟的优化设计具有经济性和预见性的特点，是一种便捷的研究方法。

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