一例食管胃底静脉曲张出血患者的药学监护

马阳妹，闻 晶，赵庆春

食管胃底静脉曲张(Gastroesophageal varices，GOV)破裂出血是肝硬化最严重的并发症之一，也是肝硬化患者主要的致死原因之一。约50%的肝硬化患者会出现GOV［1］，30%的患者首次出血为致死性，70%的幸存者在1年内可有再次出血，反复出血的患者病死率高达80%以上［2］。目前治疗GOV破裂出血的方法日益增多，包括内镜下治疗、介入治疗及外科手术治疗，但大量临床实践证明，药物治疗由于其风险低且疗效明确，仍是GOV的主要治疗方案。笔者结合1例临床病例，参照国内外的治疗指南及相关报道，对1例GOV所致上消化道出血患者进行药学监护，现报道如下。

1 病情简介

患者，男，45 岁，身高172 cm，体重45 kg，BMI 15.2 kg/m2。患者于2011年5月17日上午11∶00无明显诱因出现恶心呕吐，呕吐物为暗红色胃内容物，约500 mL。随后出现柏油样大便3次，具体量不详。无腹痛、头晕黑矒、心悸及周身大汗，无大小便失禁。入院行辅助检查:体温38.3℃，呼吸20次/min，脉搏120次/min，血压90/60 mmHg。血常规:血红蛋白40 g/L，凝血酶原时间17 s，活化部分凝血活酶时间48.2 s，纤维蛋白原1.95 g/L，白细胞22.7×109/L，其他无明显异常。患者既往高血压病史10年，最高达180/140 mmHg;冠心病8年余;2003年先后患脑干出血及脑梗死，遗留言语不清及左侧肢体瘫痪;2009年诊断为肝硬化肝功能失代偿期、GOV，之后反复出现呕血及黑便，均给予对症治疗后好转出院。有酗酒史，至少1斤白酒/d，已戒。无过敏史。因患者自觉服药会加重肝硬化，平时拒绝服用任何药物。入院诊断:上消化道出血;酒精性肝硬化、肝功能失代偿期;高血压;冠心病;脑出血后遗症。

2 治疗方案及过程

2.1 治疗方案 患者入院后给予急救措施，绝对卧床，保持呼吸通畅，禁食，给予吸氧，严密监测生命体征，如血压、心率、呼吸、体温、尿量、神志，观察呕血与黑便情况，并给予药物治疗。药物治疗方案见表1。

2.2 主要治疗经过 第1天，患者处于GOV破裂的急性出血期并伴发感染，给予补充血容量、降门静脉压力、抑酸及抗感染治疗，并口服止血药，以快速止血。同时给予多烯磷脂酰胆碱，避免大出血时肝供血量减少所导致肝功能进一步损害。由于GOV急性出血期低血容量与缺氧易诱发肝性脑病，应早期使用支链氨基酸，故本例患者联用复方氨基酸和精氨酸。第4天，患者36 h内无活动性出血，无呕血及黑便，血红蛋白由入院时的40 g/L升至69 g/L，收缩压维持100 mmHg，白细胞由22.7×109/L降至12.8×109/L，体温正常，患者开始进软食。肝功、血氨水平未见异常。停用口服止血药、保肝药及降血氨药。第4天，患者出现腹水，尿量400～500 mL/d。给予呋噻米、螺内酯利尿，同时检测离子变化、尿素氮及血清肌酐。第8天，经治疗后患者症状已经得到明显改善，无活动性出血，无呕血、无黑便，无盗汗，血压控制在110～100 mmHg/70～80 mmHg，脉搏平稳，血红蛋白由入院时40 g/L逐步恢复至79 g/L，尿量恢复正常且稳定。白细胞值降至正常范围，无发热，神志清晰。第9天病情平稳出院。

表1 药物治疗方案

3 主要用药分析及药学监护

AASLD/ACG与我国的诊治指南对于GOV急性出血期的药物治疗方案是一致的，主要包括恢复血容量、降低门静脉压力、抑制胃酸分泌、预防控制感染4个方面的治疗。

3.1 恢复血容量的原则及监护要点 肝硬化合并上消化道出血易导致肝细胞缺氧和缺血，并且常引起肝昏迷。故对于GOV急性出血期的患者，应尽早恢复血容量，保持静脉通畅，以维持血流动力学稳定。补充血容量应根据患者全身情况、心率、循环状态及贫血改善而定，尿量是有价值的参考指标。对于GOV急性出血期患者，强调开始时不应单独输血而不输液，因为患者急性出血后血液浓缩，血液粘稠，此时输血不仅不能有效改善微循环的缺血、缺氧状态，还会有生命危险。因此应该先输液，如果情况紧急，可以输液、输血同时进行。补液宜补葡萄糖，避免仅用氯化钠溶液补足液体，以免引起水肿［1］。患者收缩压维持在90～100 mmHg、血红蛋白保持在70 g/L左右即可，扩容过程中应注意避免因输液/输血过快、过多而引起肺水肿或门静脉压力过高，加重出血症状。该患者既往有冠心病病史，更需及时观察血压、心率及尿量。

3.2 降门静脉压力治疗药物的选择及监护要点

GOV出血期的降门静脉压药物主要有血管加压素类和生长抑素类。①血管加压素:包括垂体后叶素、血管加压素、特利加压素等，为血管收缩剂，可降低肝动脉阻力，减少进入门静脉的血流，并可压迫出血的曲张静脉，发挥止血的作用。但该类药物属非选择性血管收缩剂，对全身血流动力学影响较大，不良反应多，尤其可致冠脉血管收缩，易诱发心绞痛，老年人、有冠心病及妊娠者慎用。②生长抑素类:该类药物机制:抑制生长激素、胰岛素、胰高血糖素和胃酸、胃蛋白酶的分泌，减少胃粘膜刺激;可选择性地直接收缩内脏血管，亦抑制其他扩血管物质的释放，间接阻断内脏血管扩张;增加食管下段括约肌张力，减少胃液反流，保护食管粘膜;可减少肝动脉血流量，降低肝内血管阻力等。目前，生长抑素类已成为肝硬化所致GOV急性出血期的一线治疗药物，该类药物的不良反应少，对全身血流动力学和冠脉血流无影响。

患者既往有冠心病、脑梗死，不宜使用血管加压素类控制门静脉血流止血，应以生长抑素及其类似物作为首选。生长抑素和奥曲肽是临床上常用药物，奥曲肽为人工合成的八肽生长抑素衍生物，具有生长抑素的全部活性。国内外大量临床试验亦评价了肝硬化GOV急性出血期生长抑素及奥曲肽的止血效果，证实两药无显著差异。奥曲肽价格较低，在保证疗效的前提下，从成本效益角度来看治疗前景更广。但是有关奥曲肽疗效的荟萃分析结果仍有争议，奥曲肽单独应用作用短暂，原因是在给药过程中出现快速耐药，可能更适用于内镜治疗的辅助用药［3］。因此，本例患者选用生长抑素粉针(3 000 μg，2次/d)泵入治疗，结果显示疗效显著，用药48 h后已无活动性出血。

3.3 抑酸药物的应用及监护要点 抑酸剂能提高胃内pH值，促进血小板聚集和纤维蛋白凝块的形成，避免血凝块过早溶解，有利于止血和预防再出血［1］。常用的抑酸药有H2受体拮抗剂和质子泵抑制剂，其中质子泵抑制剂更为常用。5%葡萄糖注射液中加入奥美拉唑40 mg，在5～10 min后出现紫色絮状物［4］，将奥美拉唑注射液注入10%葡萄糖溶液或10%果糖注射液中，30 min后颜色变为浅茶色，随着时间的延长颜色加深，最后出现沉淀［5］。这是因为注射用奥美拉唑钠为弱碱性化合物，其水溶液不稳定，在酸性溶液中很快分解。我国药典规定葡萄糖注射液pH值为3.2～5.5，生产厂家一般控制在4左右，氯化钠注射液pH值为4.7～7.0，一般控制在6左右，酸性很弱，所以，生理盐水比5%葡萄糖碱性强，奥美拉唑钠粉剂在生理盐水中更稳定。故奥美拉唑应用生理盐水溶解后再加入生理盐水中滴注。本品输液应现用现配，配置好的输液应在2 h内用完。

3.4 抗感染药物的选择及监护要点 活动性出血时常存在胃黏膜和食管黏膜炎性水肿，出血后常出现严重感染、电解质紊乱，早期使用抗菌药物有助于止血，并可减少早期再出血［1］。GOV急性出血期的感染多由肠道内的细菌转移腹腔或不转移引起，致病菌以G-为主，以大肠杆菌、克雷伯肺炎杆菌和肠杆菌为代表的肠杆科细菌占60%以上，肺炎链球菌占15%。对于此型感染首选3代头孢菌素及 β-内酰胺类-β-内酰胺酶抑制剂复合制剂，如头孢曲松、头孢哌酮-舒巴坦。其他选择有氨苄西林-舒巴坦、哌拉西林-三唑巴坦。头孢哌酮舒巴坦钠主要经胆汁和肾脏排泄，在肝硬化患者中可能导致头孢哌酮和舒巴坦的药动学参数发生明显变化，半衰期延长、清除率降低、分布容积增大等。《AASLD/ACG诊治指南》指出，对于进展性肝硬化患者，推荐静脉给予头孢曲松(1 g/d)抗感染［3］，头孢曲松的作用基本不受肝肾功能的影响。患者入院时情况紧急，已给予头孢哌酮舒巴坦钠，为避免频繁换药可能造成的不良反应，应继续使用。因本例患者处于肝功能失代偿期，使用该药时需要密切关注肝肾功，观察有无因药物蓄积产生不良反应。患者用药第2天明显回降，用药第4天体温恢复正常直至出院，第7天白细胞值已逐步降至正常。用药期间肝肾功指标无异常，故未调整用药。

3.5 止血药应用的必要性及监护要点 GOV所致上消化道出血的原因是肝门静脉压力增高，达到最佳止血效果并改善生存率，降低门静脉压力是治疗的根本。对于急性出血期的患者，常规的止血方案显效慢，不能快速止血时可以适当使用止血药。用药分析:本例患者既往有冠心病、脑血栓病史，原则上不主张静脉使用止血药，应首选局部用止血药。0.9%氯化钠溶液(或饮用水)稀释凝血酶或云南白药等，口服(或经胃管注入)，每6～8 h 1次，以促进溃疡出血面小血管的收缩、局部形成血栓以止血，其对心血管系统及循环血液的凝血功能几乎无影响。

3.6 腹水治疗药物的选择及监护要点 限钠和利尿是肝硬化腹水患者的主要治疗措施。①限钠:饮食中限钠，2 g/d，相当于88 mmol/d。严格限制钠摄取，虽然可以迅速消退腹水，但致使患者饮食口味差，可使这类患者的营养状况进一步恶化，因此并不推荐;②口服利尿药:《美国指南》推荐了联合治疗方案，即螺内酯100 mg和呋噻米40 mg(早1次顿服)。若体重减轻、尿钠排泄不理想，可每隔3～5 d按比例同时增加2种药物的剂量，最大剂量分别为400 mg/d和160 mg/d［6］。出现低血钾的患者，可暂时停止使用呋噻米，这在酒精性肝炎的患者中非常多见。本例患者依照指南推荐给予最小剂量，关注治疗效果。监护要点:尽管最终目标是腹部未发现液体，但其并非是出院的先决条件。对腹水且病情稳定的患者在临床上确定药物有效后，患者可以出院静心治疗。在住院期间，主要监测患者尿量、体重、血离子变化，一般每日体重最大限度下降0.5 kg可能是合适的。本患者长期卧床，不宜监测体重，故统计每天尿量。患者开始用利尿药时的尿量为400 mL/d，到出院时每日尿量达1 200～1 500 mL，尿量稳定，可以出院继续调理。同时监测离子，血钠、血钾均在正常范围内波动。

4 讨论

GOV所致上消化出血是肝硬化常见的并发症之一，主要表现为突发呕血或黑便，常引起失血性休克或诱发肝性脑病，且病死率高［7］。出血原因除了食管、胃底静脉曲张破裂以外，并发急性胃黏膜糜烂或消化性溃疡亦可导致出血。肝硬化患者慢性门静脉淤血造成胃黏膜缺氧、坏死可导致急性胃黏膜糜烂性胃炎;肝功能减退或门静脉分流，使正常的促胃酸分泌物在肝脏灭活受阻，导致胃酸分泌过多，引起胃黏膜溃疡。对于肝硬化食管胃底静脉曲张的患者，反复出血的死亡率极高，故预防再出血尤为重要:普萘洛尔是预防再次出血的一线药物，可减少再出血、提高生存率［8］。普萘洛尔为非选择性β受体阻滞剂，可降低心排血量及内脏血流量，同时通过降低门静脉小分支的血流量而降低门静脉压。起始剂量10 mg，2次/d，渐增至最大耐受剂量［1］。

饮食管理对预防再出血也起到一定作用:急性出血期，伴恶心、呕吐者应暂时禁食，使出血面免受食物的刺激，并且减缓胃蠕动，使胃酸分泌达最低限度，禁食时间应根据病情需要而定，一般为1～3 d;出血停止期，禁食后开始进食的初始阶段，可给予高热量、高维生素、无渣的流食，以米汤、豆浆、藕粉糊、果汁、菜汤等碱性食物为主，可中和胃酸，收敛胃黏膜;病情稳定康复期患者，饮食治疗以富含蛋白质的食物为主，少量脂肪、适量碳水化合物，并补充充足的维生素B/C等。肝硬化患者的饮食管理是长期的，对于出院患者，应当做好对患者及家属的教育，切忌暴饮暴食、饮酒过度、过食辛辣、进食粗糙食物，须戒烟、戒酒，不食生、冷、坚、硬等刺激食物及饮品。尽量做到防患于未然，避免患者反复再出血，提高患者生活质量。

全程的药学监护不仅能便于发现和解决临床药物治疗过程中出现的问题，为临床合理用药提供意见，更能夯实药师的专业知识，使所学药学知识更好地服务于临床，形成“药学知识-临床应用-药学知识”的有效循环，逐步达到“懂医精药”的高度，促进临床用药合理化发展。

［1］中华医学会消化病学分会，中华医学会肝病学分会，中华医学会内镜学分会.肝硬化门静脉高压食管胃静脉曲张出血的防治共识［J］.内科理论与实践，2009，4(2):152-158.

［2］苏兰菊，黄雄然，王其珍.门脉高压并食管胃底静脉曲张出血的治疗近况［J］.临床荟萃，2002，17(5):367-368.

［3］Garcia-Tsao G，Sanyal AJ，Grace ND，et al.Prevention and management of gastroesophageal varices and variceal hemorrhage in cirrhosis［J］.Hepatology，2007，46(3):922-938.

［4］李红卫.注射用奥美拉唑钠粉剂与葡萄糖注射液存在配伍禁忌［J］.实用心脑肺血管病杂志，2008，16(8):10.

［5］江新华.注射用奥美拉唑与10%果糖注射液及10%葡萄糖注射液存在配伍禁忌［J］.护理学杂志综合版，2012，27(6):4.

［6］Runyon BA，AASLD Practice Guidelines Committee.Management of adult patients with ascites due to cirrhosis:an update［J］.Hepatology，2009，49(6):2087-2107.

［7］李菁，张国.食管胃静脉曲张——内镜治疗时代的药物选择［J］.实用医学杂志，2011，27(6):1103-1104.

［8］Bernard B，Lebrec D，Mathurin P，et a1.Beta-adrenergic antagonists in the prevention of gastrointestinal rebleeding in patients with cirhosis:a meta analysis［J］.Hepatology，1997，25(1):63-67.