住院患者使用利奈唑胺注射液安全性的前瞻性研究

杨赛成，牟琼雅，王石健，王金明，王彬辉

利奈唑胺(Linezolid)是第一个人工合成的应用于临床的噁唑烷酮类抗菌药，2000年在美国首次上市。临床上用于治疗革兰阳性(G+)球菌引起的各种感染，包括由MRSA引起的疑似或确诊的院内获得性肺炎(HAP)、社区获得性肺炎(CAP)、复杂性皮肤或皮肤软组织感染(SSTI)及耐万古霉素肠球菌(VRE)感染［1］。由于该药与其他药物无交叉耐药性［2］，因此在临床上耐药革兰阳性菌感染的治疗中有显著优势。但随着使用人数的不断增加，其不良反应(ADR)逐渐显现。常见恶心、呕吐等胃肠道反应，偶有发热、头痛、皮疹、瘙痒等轻中度不良反应。部分患者还可出现骨髓抑制(如贫血、各类血细胞减少和血小板减少)［3-5］、神经病变［6］、乳酸酸中毒［7-8］、5-羟色胺(5-HT)综合征［9］等严重不良反应［10］。本文对利奈唑胺注射液的不良反应发生情况进行前瞻性观察，探讨不良反应发生机制及预防措施。

1 资料与方法

1.1 病例选择 2011年1月至2012年12月在我院使用利奈唑胺注射液的患者共56例，年龄、性别不限。剔除与该药不相关的其他原因引起死亡的病例。

1.2 方法 根据病历医嘱确定研究对象，制订统一的病例报告表，对用药的全部住院病例进行随访。记录内容包括性别、年龄、既往病史、药物过敏史、主要诊断、用药目的、药品剂量及使用时间、相关实验室检查及ADR的表现、程度及转归。监测时间为利奈唑胺使用当日开始至用药结束后1周，其间患者如有出院监测即止。

1.3 诊断标准

1.3.1 血小板减少 ①血小板基线值(开始治疗前血小板检测值)≥正常下限(血小板计数≥100×109/L)，用药后血小板计数＜正常下限的75%。②血小板基线值＜正常下限(血小板计数＜100×109/L)，用药后血小板计数＜基线值的75%［11］。

1.3.2 药物热 药物热一般是持续的高热，常达39℃，甚至40℃以上;患者的一般情况尚好，与热度不成比例;应用各种退热措施(如退热药)效果不好［12］。药物热的主要诊断依据:用药后体温上升，停药后体温复常，无明确的感染证据［13］。

2 结果

2.1 性别及年龄分布 使用利奈唑胺注射液的56例患者中，共发生ADR 17例。不同性别、年龄段的ADR例数比较差异无统计学意义(P＞0.05)。见表1。

2.2 ADR发生时间 17例ADR中，10例发生于用药后1～7 d，6例发生于用药后8～14 d，仅1例ADR发生于用药后15～28 d。见表2。

表1 不良反应与患者性别、年龄情况(例)

表2 ADR发生的时间分布(例)

2.3 ADR的临床表现 ADR涉及血液系统、消化系统、皮肤软组织等。其中，血小板减少8例(占ADR例数的47.2%)，腹泻、皮疹、精神异常均为2例(3.5%)，药物热、癫疒间、肝功能异常均为 1例(1.8%)。

3 讨论

3.1 ADR与患者性别、年龄分布 利奈唑胺ADR发生与性别无关，使用时无需考虑性别关系。此外，尽管老年人各脏器功能减退、药物代谢趋缓，统计分析亦未见其与中青年患者之间ADR发生率有明显差异，可正常使用。

3.2 ADR发生时间分布 由表2可见，用药1～7 d不良反应发生率最高(33.3%)。而Rao等［14-15］研究认为，时间越长，发生率越高。10例较早出现不良反应的患者平均年龄为58岁，其中6例＞60岁。短疗程内的高不良反应发生率，考虑与患者基础疾病多、病情相对危重、自身脏器功能退化明显有关。

3.3 ADR类型分析

3.3.1 血小板减少 本研究中，出现血小板减少8例(14.4%)，远高于国外临床试验中的2.4%［16］，接 近 国 内 文 献 报 道 的 15.1% ～29.5%［17］。8例血小板减少患者年龄最小53岁，其中＞60岁的有6例，提示高龄患者中血小板减少发生率显著增加。利奈唑胺致血小板减少症的准确发生机制尚不清楚。Grau等［18］进行的前瞻性研究表明，基础血小板水平是血小板减少的独立危险因素。亦可能与免疫介导有关，而非完全是骨髓抑制所致［19-20］。临床使用利奈唑胺时，要密切监测血常规，特别是治疗前血小板水平偏低者应尽量避免使用。治疗时间一般以不超过2周为宜。当血小板减少至≤50×109/L时，应及时停药;当≤30×109/L和(或)发生严重出血倾向时，应考虑静脉输注血小板，加用糖皮质激素。并发红细胞减少时，给予红细胞生成素治疗，并发白细胞减少时，加用重组人粒细胞集落刺激因子，以避免严重并发症的发生［21］。

3.3.2 精神异常 本研究有2例患者出现精神异常现象，其中1例92岁患者在用药11 d后发生，另1例68岁患者用药后当晚发生。绝大多数药源性精神异常与药物引发大脑兴奋性递质增高或敏感性增高有关。静脉滴注给药可能是导致药源性精神异常的重要因素:①静脉滴注给药较口服给药易造成血药浓度波动较大，因为滴注速度易被临床忽视，药物滴注过快可导致血药浓度呈一过性升高，从而导致进入人脑组织的药物浓度过高，直接或间接诱发精神异常;②静脉滴注给药使用频率较其他给药途径高(尤其是住院患者)。因此，临床在选择给药途径时，应提倡能口服的尽量不注射，剂量个体化［22］。

3.3.3 肝功能异常 1例老年患者因“右膝关节镜检查术后7 d，右膝肿痛2 d”入院，入院后持续高热，之后使用利奈唑胺针静滴，连续用药7 d后出现肝功能异常。予护肝降酶治疗，因病情需要，继续使用利奈唑胺针。之后肝功能化验逐渐好转，并且在停用该药约1个月后恢复正常。尽管Ⅲ期临床试验表明利奈唑胺对健康患者的肝功能无明显影响［23］，鉴于上述情况，患者在使用利奈唑胺时，应至少1次/周监测肝脏功能。一旦出现肝功能异常，及时进行护肝降酶、防止肝细胞坏死等治疗，避免严重不良反应的发生。

3.3.4 癫疒间1例71岁患者使用利奈唑胺注射液5 d后出现癫疒间症状，医嘱丙戊酸钠针静脉给药，之后症状缓解。癫疒间是一组综合征，病因非常复杂。本例患者的发病原因可能为:①利奈唑胺组织穿透力强，能穿过血脑屏障［24］，抑制 γ-氨基丁酸(GABA)与其受体结合，使自主神经末梢释放GABA减少，中枢神经系统的兴奋性增加，从而导致癫疒间发作;②老年人血浆蛋白降低，与药物的结合能力下降，使脑部药物浓度高;③老年人肝、肾功能下降，药物在体内蓄积。

综上所述，利奈唑胺注射液使用过程中，需注意用药指征，密切监测ADR，及时进行相关实验室检查，从而确保患者用药合理、安全、有效。

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