胃食管反流与呼吸机相关性肺炎的相关性研究

马海军，王金梁，张国秀，孙宗立，孙瑜霞

呼吸机相关性肺炎(ventilator associated pneumonia,VAP)是患者接受机械通气(machinery ventilated ,MV)48 h后出现的肺实质感染，是MV过程中常见的并发症之一[1]。在临床工作中，医护工作者采取的防止外源性感染的工作并没有降低VAP的发生率，因此提出VAP的发病机制除了外源性机制外，还存在内源性感染机制，即胃—肺感染机制，胃—肺感染是由于胃内容物反流至咽腔后，误吸入下呼吸道所引发的肺部感染。细菌的胃—肺迁移在VAP发病机制中的作用国内外研究较多，而关于盐酸、胃蛋白酶在VAP发生、发展、转归中的作用的研究相对较少。为探讨胃蛋白酶在VAP中的作用机制，我们对42名患者进行了前瞻性观察研究。

1 资料和方法

1.1一般资料研究对象为2011年11月～2012年8月在我院呼吸内科ICU、外科ICU、急诊ICU和神经内科ICU治疗的患者。入选标准：①患者入ICU前未发生误吸、肺部感染;②机械通气时间>2 d。排除标准：①入ICU前发生误吸及肺部感染；②机械通气时间<2 d；③行胸腹部手术的围手术期；④存在肠梗阻、消化道出血、消化性溃疡或严重胃潴留；⑤既往曾行食管及胃肠手术,正常生理结构改变。机械通气48 h后，采用中华医学会呼吸病学分会制定的《医院获得性肺炎诊断和治疗指南》中的VAP诊断标准[2]，入选患者机械通气48 h后自动分为VAP组30名及非VAP组12名，机械通气5～7 d VAP组34名和非VAP组8名。

1.2研究方法对符合本研究入选标准的患者，在其机械通气24～48 h、3～5 d及5～7 d经口咽通气道取咽腔分泌物，并用一次性吸痰管取气管内分泌物各0.5 mL,用酶联免疫吸附法(enzyme-linked immunoadsordent assay,ELISA)测定咽腔及气管分泌物中是否存在胃蛋白酶，并用酶标仪测定胃蛋白酶质量浓度，同时对所研究的患者进行临床肺部感染评分(clinical pulmonary infection score,CPIS)。

1.3统计学处理采用SPASS 17.0软件进行统计处理，计量资料用以均数±标准差表示，两组间数据分析用独立样本t检验，组内数据用方差分析，胃蛋白酶质量浓度与CPIS之间的相关性分析用Spearman秩相关统计方法，P<0.05有统计学意义。

2 结果

2.1VAP组与非VAP组患者咽腔及气管内胃蛋白酶质量浓度在不同时间点的比较在机械通气24～48 h，VAP组与非VAP组患者咽腔胃蛋白酶质量浓度差异无统计学意义，在3～5 d及5～7 d两组患者比较均具有统计学意义。气管中胃蛋白酶质量浓度在3个时间段内比较差异均具有统计学意义。见表1、2。

表1 咽腔中胃蛋白酶质量浓度比较 ng/mL(例数)

表2 气管中胃蛋白酶质量浓度比较 ng/mL(例数)

2.2VAP组咽腔及气管中胃蛋白酶质量浓度在与CPIS之间相关性分析VAP组中，气管中的3个胃蛋白酶质量浓度时间点与CPIS之间存在相关性；咽腔中胃蛋白酶质量浓度在24～48 h时间点与CPIS之间无相关性，在3～5 d、5～7 d时间点与CPIS之间有相关性。见表3。

表3 VAP组咽腔及气管中中胃蛋白酶质量浓度与CPIS之间相关性分析关系数 r(P)

2.3非VAP组咽腔及气管中胃蛋白酶质量浓度与CPIS之间相关性分析非VAP组患者咽腔及气管内胃蛋白酶质量浓度与CPIS之间均无相关性。见表4。

表4 非VAP组咽腔及气管中中胃蛋白酶质量浓度与CPIS之间相关性分析关系数 r(P)

3 讨论

本研究用ELISA测定ICU内机械通气的重症患者咽腔及气管分泌物中胃蛋白酶，结果显示：①VAP组与非VAP组患者咽腔中胃蛋白质量浓度在机械通气24～48 h相比差异无显著性，在3～5 d及5～7 d相比差异有显著性，气管中胃蛋白酶质量浓度在3个时间点相比差异均有显著性。这一点国内外文献未见报道。可能的机制为在机械通气的24～48 h内患者没有出现VAP的相关症状前，咽腔中的胃蛋白酶质量浓度无显著的差异，随着机械通气时间的延长，胃内容物的反流发生率增加，反流至咽腔中的胃蛋白酶质量浓度也增加，而这些不断增多的胃蛋白酶被误吸至肺内，作为一种消化酶，在呼吸道内有适合的pH值时被活化，不断地对肺组织造成损伤，进而诱发肺部的免疫—炎症反应，破坏肺组织的防御屏障，为细菌的黏附、定植、创造有利的条件。因此，误吸入气管—肺组织内的胃蛋白酶可以影响VAP的发生、发展、转归，这也就解释了本研究中VAP组患者气管中胃蛋白酶质量浓度在上述的3个时间点显著高于非VAP组患者。②VAP组患者咽腔中胃蛋白酶质量浓度与CPIS在3～5 d及5～7 d存在相关性，气管中胃蛋白酶质量浓度与CPIS在3个时间点均存在相关性，非VAP组患者咽腔中胃蛋白酶质量浓度与CPIS在3个时间点均无相关性。这一点国内外文献也未见报道。可能的机制为胃食管反流与呼吸机相关性肺炎的严重程度之间相关性体现在误吸入气管内的反流物中胃蛋白酶的质量浓度。在机械通气24～48 h内患者无VAP的相关症状，咽腔内胃蛋白酶质量浓度与CPIS之间无明显相关性。随着机械通气时间的延长，胃食管反流的发生率增加，反流至咽腔的反流增多，被误吸入肺组织的反流物也相应地增多，当反流物中的胃蛋白酶被酸活化后，消化周围的肺组织，导致呼吸道的防御功能下降，胃内及咽腔的定植菌比较容易地在肺部进行黏附、定植，影响VAP的发生、发展。误吸入肺的反流物越多，对肺组织造成的损伤就越大，VAP的治疗难度增大，患者机械通气时间延长，胃食管反流的发生率增高，又将导致更多的反流、误吸，如此相互影响、循环往复，病情迁延，患者的死亡绝对危险度相应地增加。

尽管本研究通过检测咽腔及气管中胃蛋白酶的质量浓度揭示了胃食管反流与呼吸机相关性肺炎之间存在着相关性，但不能说明胃食管反流与呼吸机相关性肺炎的先后因果关系。然而根据现有的文献[3]，认为机械通气的重症患者容易发生胃食管反流，反流的胃内容物误吸入下呼吸道后，胃内容物中的酸性物质和蛋白酶类先对气管及肺组织造成化学性的损伤、免疫-炎症损伤，破坏、减弱呼吸系统的防御功能，为细菌的迁移、吸附、定植创造有利条件，从而导致呼吸机相关性肺炎的发生。VAP可造成患者平均机械通气时间延长，病情迁移不愈。因此有效的预防与治疗机械通气患者胃食管反流、减少误吸的发生，是预防与治疗呼吸机相关性肺炎的重要环节。

当然本研究也存在一定缺陷，如非多中心研究,样本数量较少,当前临床上使用的用来评价VAP预后的指标如APACHE-Ⅱ评分系统、C反应蛋白(C reactive protein, CRP)、降钙素原(procalcitonin,PCT)等没有采用。APACHE-Ⅱ评分系统评估的指标较多且复杂， VAP患者生命体征不稳定，各项指标变异较大，评分的结果易受到评估者主观因素的干扰，所以不能客观地评估VAP预后。近年来，CRP和PCT正成为VAP的诊断和预后评估的热点指标[4]，Lisboa[5]研究显示 VAP患者的血清CRP水平随着合理的抗感染治疗而下降。尽管本实验证实了机械通气患者气管中胃蛋白酶质量浓度与CPIS之间存在着相关性，但是与CPIS 评分联合的某些客观指标(如CRP或PCT) 之间的关系，还有待进一步研究。

参考文献：

[1] Davidson BA,Knight PR.Wang Z.et al.Surfactant alterations in acute inflammatory lung injury from aspiration of acid and gastric particulates[J].Am J Physiol, 2005,288(4):699-708.

[2] 中华医学会呼吸病学分会，医院获得性肺炎诊断和治疗[J].中华结核和呼吸杂志，1999，22(4)：201-203.

[3] Kolof MH. Epidemiology and risk factors for nosocomial pneumonia. emphasis on prevention[J].Clin Chest Med,1999,20(3):653-670.

[4] Cursel G, Demirtas S.Value of APACHEⅡ,SOFA and CPIS Score in predicting prognosis in patients with ventilator-associated pneumonia[J].Resp,2006,73(4):503-508.

[5] Lisboa T,Seligman R,Diaz E,et al. C-reactive protein correlates with bacterial load and appropriate antibiotic theraphy in suspected ventilator-associated pneumonia[J]. Crit Care Med,2008,36(1):166-171.