GnRH-a联合IVF-ET治疗子宫腺肌病不孕患者的妊娠结局分析

章龙玉，邢 琼，吴 娟，章志国，曹云霞，魏兆莲

◇临床医学研究◇

GnRH-a联合IVF-ET治疗子宫腺肌病不孕患者的妊娠结局分析

章龙玉，邢 琼，吴 娟，章志国，曹云霞，魏兆莲

目的分析促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）联合体外受精－胚胎移植（IVF-ET）治疗子宫腺肌病合并不孕患者的临床妊娠结局。方法回顾性分析156例不孕症患者，其中包括56例子宫腺肌病不孕和100例输卵管因素不孕的患者通过GnRH-a和IVF-ET治疗后分析两组的妊娠结局。结果病例组患者的获卵数（11.54±7.35 vs 15.56 ±7.25）、受精率（68.73%vs 81.43%）、卵裂率（93.24%vs 97.79%）、胚胎种植率（41.79%vs 56.96%）、胎儿体重（kg）（2.81±0.80 vs 3.22±0.76）均明显低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。病例组的自然流产率（25.00%vs 10.00%）、早产率（28.57%vs 10.00%）、胎膜早破率（16.67%vs 3.33%）均明显高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。而低出生体重儿率（28.57%vs 16.67%）、妊娠期高血压率（9.52%vs 7.78%）、妊娠期贫血率（7.14%vs 5.56%）、前置胎盘率（4.76%vs 5.56%）之间两组差异无统计学意义（P＞0.05）。结论子宫腺肌病患者的IVF-ET不良妊娠结局较输卵管不孕患者明显增多。

子宫腺肌病；输卵管因素；体外受精－胚胎移植；GnRH-a；妊娠结局

子宫腺肌病是一种常见的妇科疾病，严重影响育龄女性的生殖健康。对于有生育要求的患者，促性腺激素释放激素激动剂（gonadotropin-releasinghormone agonist，GnRH-a）和体外受精－胚胎移植（in vitro fertilization and embryo transplantation，IVFET）是子宫腺肌病合并不孕症患者的有效治疗方法。目前研究［1］表明子宫腺肌病对IVF-ET结局有负面影响，降低了妊娠率，但关于子宫腺肌病合并不孕症患者在通过GnRH-a和IVF-ET的联合治疗后获得妊娠的最终妊娠结局的报道较少。该研究针对子宫腺肌病和因输卵管因素不孕的患者行GnRH-a和IVF-ET联合治疗并最终获得妊娠的临床结局进行分析比较，主要探讨子宫腺肌病对IVF-ET妊娠产科结局的影响。

1 材料与方法

1.1 病例资料收集2009年1月～2012年12月在安徽医科大学第一附属院生殖中心行IVF-ET治疗并获得临床妊娠的156例患者。其中包括56例子宫腺肌病合并不孕症患者作为病例组，100例输卵管因素不孕患者作为对照组。凡新生儿出生体重不足2 500 g，不论其胎龄如何均称为低出生体重儿。子宫腺肌病诊断依据标准：进行性痛经，月经过多史，伴不孕；妇科检查子宫均匀增大或局限性隆起、质硬且有压痛；阴道B超提示子宫明显增大，多呈球形，肌壁回声增粗不均匀，伴或不伴有高回声区。治疗前病例组患者的血CA125水平平均值为56.89 U/ml。结合临床症状、血CA125水平、阴道B超诊断子宫腺肌病［2］。两组均排除多囊卵巢综合征、子宫畸形，男方因素导致的不孕，无全身疾病，肝肾功能正常，无IVF-ET的禁忌证，无IVF-ET治疗史。

1.2 方法病例组采用超长方案IVF-ET治疗，于月经来潮第1～3天皮下注射GnRH-a（醋酸亮丙瑞林微球，武田公司）3.75 mg，4周后重复注射，用量为1.88 mg，一般注射3～6支，根据阴道超声（transvaginal ultrasound，TVS）确定卵巢的抑制情况及子宫体积的缩小程度，同时检查使子宫腺肌病患者的CA125处于正常范围之内（＜35 U/ml），之后每日注射重组卵泡刺激素（follicle stimulatinghormone，FSH）或人绝经期促性腺激素（human menopausal gonadotropin，HMG）。对照组前一月经周期的黄体中期始皮下注射GnRH-a 0.9～1.2 mg，2周后［超声检查卵巢的卵泡ø＜5 mm，雌二醇（estradiol，E2）＜110 pmol/L］开始FSH或HMG启动促排卵方案。在促排卵的过程中应用TVS监测卵泡的生长情况，至有2个或2个以上的卵泡ø＞18 mm，当晚9时行人绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，HCG，丽珠公司）10 000 IU注射。36h后在阴道B超监测下取卵。男方同日手淫法取精，精子质量达到IVF-ET的标准。在受精后24、48或72h观察胚胎情况，每位患者移植2～3枚胚胎，移植后每日给予黄体支持［3］。

1.3 临床妊娠胚胎移植后14 d用早早孕试纸测晨尿，尿HCG阳性者为生化妊娠。胚胎移植后4～5周，B超检查见孕囊及原始心管搏动者为临床妊娠。随访孕期至分娩情况。

1.4 统计学处理应用SPSS 19.0进行统计学分析，计量资料均以±s表示，采用t检验，计数资料均以百分数表示，采用χ2检验。

2 结果

2.1 两组一般情况对比两组患者的平均年龄、不孕年限、体重指数（basic mass index，BMI）、基础黄体生成素（luteinizinghormone，LH）水平、FSH水平、E2水平和睾酮水平（testosterone，T）、HCG日血清E2水平、HCG日子宫内膜厚度之间比较差异无统计学意义。病例组的Gn使用时间、Gn总量明显多于对照组（P＜0.05）。见表1。治疗后病例组的CA125为（19.09±7.16）U/ml。

表1 两组患者的一般情况比较（±s）

表1 两组患者的一般情况比较（±s）

项目病例组（n＝56）对照组（n＝100）t值P值年龄（岁）32.63±4.1931.85±3.601.1640.247不孕年限（年）5.21±2.284.50±2.391.8230.070 BMI（kg/m2）21.35±2.3520.93±2.021.1810.239 LH（IU/L）7.62±2.697.25±2.570.8460.399 FSH（IU/L）7.63±3.257.72±2.50－0.2050.838 E2（pmol/L）79.94±20.6480.20±25.59－0.0640.949 T（nmol/L）1.12±0.621.46±3.65－0.6720.502 FSH/HMG使用时间（d）11.05±2.4010.17±2.132.3720.019 FSH/HMG总量（IU）2 677.61±739.861 881.50±591.416.9100.000 HCG日E2（pmol/L）11 386.52±5 145.7512 327.19±5 176.89－1.0910.277 HCG日内膜（cm）10.24±1.4010.09±1.180.7230.471

2.2 两组IVF-ET周期各指标的比较病例组患者的获卵数、受精数、卵裂数、受精率、卵裂率、胚胎种植率均明显低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组患者的IVF-ET周期各指标比较

2.3 两组妊娠结局的比较子宫腺肌病患者的自然流产率、早产率、胎膜早破率明显高于输卵管因素患者，差异有统计学意义（P＜0.05）。病例组的胎儿体重明显低于对照组（P＜0.05）。而低出生体重儿率、妊娠期高血压率、妊娠期贫血率、前置胎盘率于两组间比较差异无统计学意义。见表3。

表3 两组患者的妊娠结局比较

3 讨论

3.1 子宫腺肌病与不孕的关系子宫腺肌病常合并难治性不孕。近年来研究［4－7］显示子宫腺肌病可能影响基因表达、子宫蠕动的改变、内膜蜕膜化不全、子宫内膜腺体表面和基质中，有大量的巨噬细胞的聚集，由于其分泌细胞因子和活性氧（自由基）等降低子宫内膜容受性，干扰胚胎的着床，进而降低患者的生育能力和IVF-ET的妊娠结局。有报道［8］表明在赠卵IVF周期治疗中，子宫腺肌病并不影响胚胎种植，但该研究提示病例组的胚胎种植率明显低于对照组。

3.2 GnRH-a联合IVF-ET对子宫腺肌病合并不孕症的治疗作用子宫腺肌病是雌激素依赖性疾病，目前的主要治疗方法是采用GnRH-a治疗。Gn-RH-a与脑垂体上的GnRH受体结合，抑制LH和FSH的分泌，使体内呈现低雌激素状态，起到药物性卵巢去势的作用，低雌激素水平使子宫腺肌病的病灶减小、萎缩、子宫体积明显缩小，痛经症状明显改善。另外GnRH-a具有调节体内免疫的作用，抑制组织中的一氧化氮，过氧硝酸盐和芳香化酶P450的表达［9－10］，减少组织中的炎性反应和血管生成，诱导细胞凋亡［11］，从而改善子宫内膜对胚胎的接受性。子宫腺肌病患者自然妊娠率很低，而行IVF-ET则可提高妊娠率，与子宫腺肌病患者可能存在精子运输障碍、受精率低、子宫输卵管运输能力下降等相关，行IVF-ET可部分纠正上述不利因素，改善妊娠情况。

3.3 子宫腺肌病患者的IVF-ET妊娠结局本组资料分析显示病例组的获卵数、受精数、卵裂数、受精率、卵裂率均明显低于对照组，可能由于GnRH-a对卵巢的长期抑制作用，短期内卵巢对外源性FSH/HMG的反应阈值升高，总FSH/HMG用量增加，成熟卵泡数及获卵数偏少。使用GnRH-a治疗可以减轻子宫肌层纤维化程度，改善内膜炎性反应，提高IVF-ET的临床妊娠率和种植率［12］，但是GnRH-a治疗依然不能根治子宫腺肌病的肌层纤维化改变，子宫肌层与子宫内膜的交界区的破坏影响最初的胚胎种植和此后的胎盘形成［13］，导致流产风险增加。在赠卵周期中，尽管子宫腺肌病患者临床数据和生物学标记提示胚胎种植并未受影响，但自然流产率仍明显增高［7］。Juang et al［14］通过回顾性分析也发现子宫腺肌病的早产率包括自发早产率和胎膜早破率升高。本研究结果也同样表明病例组的自然流产率、早产率、胎膜早破率显著增高。临床和实验室证据支持大多数的早产发生主要有四方面诱因：①产妇或胎儿下丘脑－垂体－肾上腺轴的激活；②子宫蜕膜绒毛膜、羊膜或全身的炎症反应；③蜕膜的出血（胎盘早剥）；④子宫的病态膨胀［15］。子宫腺肌病和早产之间的关系更倾向的是子宫蜕膜绒毛膜、羊膜或全身的炎症反应。此外，子宫腺肌病患者的子宫纤维化加重，孕期很难随着胎儿的生长而相应的增加，流产和早产的发生增多。

胎盘形成缺陷被认为是妊娠期高血压疾病的源头，滋养细胞不能浸入子宫合适位置、浸润过浅、滋养细胞数量不足以及螺旋动脉重塑障碍形成相对缺氧的滋养层组织和造成子宫胎盘血流减少导致妊娠期高血压疾病、宫内胎儿生长受限的发生［16］。胎盘血供不足同样也是前置胎盘的危险因素，前置胎盘往往会妊娠晚期出血，易导致早产和低体重儿的出生。子宫腺肌病的蜕膜化过程中螺旋动脉的重塑障碍，血管阻力和胎盘形成障碍的风险增加，与妊娠期高血压疾病、早产和低体重儿等异常的产科结局有关［17］。本资料显示子宫腺肌病患者的妊娠期高血压疾病、妊娠期贫血、前置胎盘和体重过低产儿的发生率并未有明显的改变，但是病例组出生的胎儿体重明显降低，可能与IVF治疗前GnRH-a的使用有关，有待样本扩大后进一步证实。

综上所述，子宫腺肌病对患者的妊娠结局有负面影响。GnRH-a联合IVF-ET的治疗对子宫腺肌病本身有诸多的益处，但是对于子宫腺肌病带来的负面妊娠结局包括较高的流产率、早产率、胎膜早破率等的治疗手段仍然需要进一步的研究。

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Outcome analysis of adenomyosis patients achieved pregnancy through combined treatment of IVF-ET and GnRH-a

Zhang Longyu，Xing Qiong，Wu Juan，et al
（Reproductive Medical Center，The First Affiliated Hospital of Anhui Medical University，Hefei 230022）

ObjectiveTo analyze the impact of adenomyosis on outcomes of women achieved pregnancy through combined treatment of GnRH-a and IVF-ET.MethodsA retrospective study of 156 infertile women，including 56 patients with infertility due to adenomyosis and 100 patients with tubal factor infertility.All patients obtained pregnancy through IVF-ET.ResultsOocytes-retrieved number（11.54±7.35 vs 15.56±7.25），fertilization rate（68.73%vs 81.43%），cleavage rate（93.24%vs 97.79%），implantation rate（41.79%vs 56.96%）and birth weight（2.81±0.80 vs 3.22±0.76）in the adenomyosis group decreased obviously，compared to the tubal factor group（P＜0.05）.Rates of spontaneous abortion（25.00%vs 10.00%），preterm birth（28.57%vs 10.00%），premature rupture of membranes（16.67%vs 3.33%）increased significantly in the adenomyosis group（P＜0.05）.Rates of small-for-gestational-age（SGA）infants（28.57%vs 16.67%），pregnancyhypertension（9.52% vs 7.78%），pregnancy anemia（7.14%vs 5.56%），placenta previa（4.76%vs 5.56%）between the two groups were not statistically significant（P＞0.05）.ConclusionThe rates of adverse pregnancy outcome in adenomyosis patients increase significantly，compared to patients with tubal factor infertility.

adenomyosis；tubal factor；IVF-ET；GnRH-a；pregnancy outcome

R 714.25；R 714.7

A

1000－1492（2014）04－0483－04

2013－12－20接收

安徽省自然科学基金（编号：1208085MH161）

安徽医科大学第一附属医院生殖中心，合肥 230022

章龙玉，女，硕士研究生；魏兆莲，女，教授，主任医师，博士生导师，责任作者，E-mail：weizhaolian_1＠126.com