小剂量氯胺酮预处理对骨科老年患者术后认知功能的影响

魏伟赵天云

小剂量氯胺酮预处理对骨科老年患者术后认知功能的影响

魏伟①赵天云②

目的：研究小麻醉剂量氯胺酮预处理对骨科老年患者术后认知功能的影响。方法：选取本院骨科择期行下肢手术的56例65～80岁老年患者，按照随机数字表法将其分为对照组和氯胺酮组各28例，氯胺酮组行全麻诱导后，以0.25 mg/（kg·h）速度持续静脉泵注氯胺酮，对照组给予等容量生理盐水静脉泵注。检测术前1 d、术后6 h、24 h、48 h、72 h外周静脉血肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白细胞介素6（IL-6）水平，记录术前1 d、术后24 h、48 h、72 h简易智能状态检查量表（MMSE）评分，评价认知功能。结果：氯胺酮组术后6 h、24 h、48 h血浆TNF-α、IL-6升高程度及术后24 h、48 h、72 h术后认知功能障碍（POCD）发生率均明显低于对照组，比较差异均有统计学意义（P＜0.05）。结论：小麻醉剂量氯胺酮预处理可以降低骨科手术患者术后早期POCD发生率，推测可能与氯胺酮的抗炎性反应有关。

氯胺酮； 术后认知功能障碍； 老年患者； 炎症因子； 骨科手术

术后认知功能障碍（postoperative cognitive dys-function，POCD）在老年手术患者中较常见，患者手术前无精神异常，由于麻醉药物的影响导致术后患者中枢神经系统障碍，表现为精神错乱焦虑人格改变和记忆功能损害[1]。研究表明骨科手术POCD的发病率可达30%[2]。大量动物实验证实麻醉剂量的氯胺酮有神经毒性，而小剂量的氯胺酮在动物和临床上均有抗抑郁、改善情绪和认知的作用[3]。但临床研究小剂量氯胺酮对老年手术患者的认知功能影响报道尚少。本研究通过对老年手术患者予小剂量氯胺酮处理，研究小剂量氯胺酮预处理的价值，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取本院骨科择期行下肢手术的56例老年患者，研究对象均经征得患者及家属知情同意并签字，且经过医院伦理委员会批准。其中男26例，女30例，中等文化程度，年龄65～80岁，体重50～80 kg，ASAⅠ～Ⅱ级。无神经系统和精神疾病，无长期或经常使用镇静剂或精神类药物史，无酗酒史或药物依赖史，术前测简易智能状态量表（MMSE）评分＞23分，并记录作为基线[4]。按照随机数字表法将所有患者分为对照组和氯胺酮组各28例。两组患者一般资料、手术方式、手术时间、MMSE基础评分及术中监测指标比较差异均无统计学差异（P＞0.05），具有可比性，见表1。

表1 两组一般资料及手术情况比较

1.2 方法 所有患者均不使用术前药物，入室后常规吸氧，接心电监护监测生命体征及ECG，左侧桡动脉置管行连续有创血压监测且使用脑电双频指数（BIS）监测仪监测麻醉深度。静脉麻醉诱导：静脉给予咪达唑仑0.15～0.04 mg/kg、异丙酚1.0～2.0 mg/kg、舒芬太尼0.2～0.3 μg/kg、顺阿曲库铵0.15 mg/kg。全麻诱导插管后接麻醉呼吸机机械通气，调整呼吸机各参数值，使PET CO2维持在35～45 mm Hg （1 mm Hg=0.133 kPa）。插管后氯胺酮组即静脉泵注氯胺酮0.25 mg/（kg·h），对照组静脉泵注相同体积的生理盐水。术中持续静脉泵注异丙酚3～5 mg/（kg·h）及瑞芬太尼0.1～0.2 μg/（kg·min）维持麻醉，使BIS值在40～60之间，间断注射顺阿曲库铵维持良好肌松。备用血管活性药物并在必要时给予以维持循环稳定。手术结束前30 min给予舒芬太尼0.1～0.2 μg/kg替代镇痛。术后72 h内接静脉镇痛泵行患者自控镇痛（PCIA），药物为舒芬太尼100 mg+托烷司琼5 mg，用生理盐水配至150 mL，输注维持速度2 mL/h，PCA剂量0.5 mL，锁定时间设置15 min。术后镇痛效果不佳时病房内肌肉注射适量曲马多，维持术后VAS评分≤3分，确保镇痛效果良好以避免因疼痛所致情绪障碍对认知状态结果的干扰。术前1 d（T0）、术后6 h（T1）、24 h（T2）、48 h （T3）、72 h（T4）时抽取3 mL外周静脉血样品，放射免疫法检测TNF-α及IL-6浓度；术后24 h、48 h、72 h对患者进行MMSE测试，记录MMSE评分，用以评价患者POCD的发生情况。

1.3 评分标准 通过对患者一系列问题的直接询问，内容包括：时间和地点的定向力、语言即刻记忆、注意力和计算能力、短程记忆、语言复述、阅读理解、语言理解和图形描画等，来分析和评价认知功能，MMSE总分范围0～30分。术后MMSE分值较术前低2分则记录为发生了POCD。所有测试由同一名且未知试验分组的人员完成。记录手术一般情况如手术和麻醉时间、全麻药使用量、失血补液及循环情况；同时详细记录围术期的并发症，并分析该并发症对认知有无影响，以排除假阳性结果。

1.4 统计学处理 采用SPSS 16.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（±s）表示，比较采用t检验或方差分析，计数资料采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组术后不同时间点POCD的发生情况比较 对照组患者术后1、2、3 d POCD的发生率分别为46.4%、32.1%、28.6%；氯胺酮组分别为17.9%、7.1%、3.6%。对照组在术后1、2、3 d POCD的发生率均明显高于氯胺酮组，比较差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组术后不同时间点POCD的发生情况 例（%）

2.2 两组不同时间点IL-6及TNF-α表达水平比较 两组术后6、24、48 h时IL-6、TNF-α均明显高于麻醉前，且氯胺酮组的表达水平明显低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）；氯胺酮组在麻醉前1 d与术后72 h比较差异无统计学意义（P＞0.05）；对照组术后72 h IL-6、TNF-α表达水平均明显高于麻醉前1 d，差异均有统计学意义（P＜0.05），见表3～4。

表3 两组不同时间点IL-6表达水平比较（±s） pg/mL

表3 两组不同时间点IL-6表达水平比较（±s） pg/mL

*与本组T0比较，P＜0.05；△与对照组比较，P＜0.05

组别 T0 T1 T2 T3 T4对照组（n=28） 18.9±5.3 48.8±6.2* 47.4±8.1* 32.0±5.7* 21.2±4.2*氯胺酮组（n=28） 16.1±5.0 34.1±5.7*△ 32.9±3.7*△ 27.4±4.1*△ 18.1±4.8

表4 两组不同时间点TNF-α表达水平比较（-x±s） pg/mL

3 讨论

术后POCD由多种因素共同作用引发，易发因素包括高龄、高血压、糖尿病、酗酒、心理和环境因素；促发因素包括应激反应、创伤、低血压、脑血管微血栓、术后低氧血症及电解质紊乱、麻醉药物的应用等[4]。其中应激反应的刺激，引起体内大量炎症介质的释放是导致POCD的重要原因[5]。本研究两组患者的TNF-α、IL-6在术后6 h、24 h、48 h时均明显高于麻醉前1 d（P＜0.05），且氯胺酮组的表达水平明显低于对照组（P＜0.05），表明小剂量氯胺酮具有抑制TNF-α、IL-6等炎症介质的作用。氯胺酮为非竞争性脑N-甲基-D-天门冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂，氯胺酮的临床静脉麻醉剂量为1～2 mg/kg[6]。本研究使用氯胺酮静脉泵注，剂量为0.25 mg/（kg·h），既避免了临床剂量的氯胺酮带来的系列副作用，同时它能对抗麻醉过程中药物对心血管的抑制作用[7]。小麻醉剂量氯胺酮可产生抗痛觉过敏、抗抑郁、抗炎作用，研究表明氯胺酮可以显著降低心脏术后炎症因子的释放[8]。

MMSE常用于评判老年人认知功能异常，操作简便，且可信性高，敏感性为87%，特异性为82%[9]。本研究发现氯胺酮预处理后患者POCD发生率明显减少，这说明小剂量氯胺酮减少炎症反应炎症因子的释放，减轻大脑应对急性大量炎症因子的损伤，保护术后认知功能。研究表明，大部分患者POCD是可逆的，只有少部分患者数周甚至数月仍不能恢复正常，最终发展为老年痴呆或阿尔海默次病[10]。

综上所述，小剂量氯胺酮预处理后，老年手术患者认知功能障碍发生率明显减少，这可能与氯胺酮抑制炎症介质有关，但需扩大研究，进一步了解其作用机制。

[1] Deiner S，Silverstein J H.Postoperative delirium and cognitive dysfunction[J].Br J Anaesth，2009，103（suppl 1）：i41-i46.

[2] Monk T G，Price C C.Postoperative cognitive disorders[J].Curr Opin Crit Care，2011，17（4）：376-381.

[3]孙天小，韩树海.小剂量氯胺酮对全麻围手术期免疫功能的影响[J].中国医学创新，2012，10（10）：21-23.

[4]彭丹涛，许贤豪，刘江红，等.简易智能精神状态检查量表检测老年期痴呆患者的应用探讨[J].中国神经免疫学和神经病学杂志，2005，12（4）：187-190.

[5]施丽燕，徐静，万燕杰.外周血炎性因子变化与术后认知功能障碍的关系[J].上海医学，2012，35（2）：115-117.

[6]蒋铭，沈园园.小剂量纳洛酮，氯胺酮联合利多卡因在老年患者麻醉中的应用[J].中国医学创新，2011，8（5）：53-54.

[7] Zou X，Patterson T A，Divine R L，et al.Prolonged exposure to ketamine increases neurodegeneration in the developing monkey brain[J].Int J Dev Neurosci，2009，27（7）：727-731.

[8]刘英海，李军，魏晓红，等.氯胺酮对体外循环诱导炎性细胞因子表达的影响[J].西南军医，2008，10（3）：53-54.

[9] Newman S，Stygall J，Hirani S，et al.Postoperative cognitive dysfunction after noncardiac surgery：a systematic review[J]. Anesthesiology，2007，106（3）：572-590.

[10]李国才，招伟贤.老年人术后认知功能障碍研究进展[J].广东医学，2007，28（5）：834-836.

Effects of Low Dose K etamine on Postoperative Cognitive Function after Orthopedic Surgery in the Elderly Patients

/WEI Wei，ZHAO Tian-yun.//Medical Innovation of China，2014，11（08）：052-054

Objective：To study the effects of small-dose ketamine pretreatment on the cognitive function in elderly patients after orthopedic operation.Method：56 elderly patients （65-80 years old） in orthopedics for elective orthopedic lower limb surgery were randomly divided into the control group and the ketamine group，28 cases in each group.After induction of anesthesia，the ketamine group was given ketamine with 0.25 mg/（kg·h） by continuous intravenous infusion，the control group was given the same volume of saline.Tumor necrosis factor-α （TNF-α） and interleukin-6 （IL-6） were detected 1 d before surgery，after 6 h，24 h，48 h and 72 h in peripheral blood.Mini Mental State Examination （MMSE） score were recorded 1 d before surgery，after 24 h，48 h，72 h，and cognitive function were evaluated.Result：The plasma level of TNF-α and IL-6 in the ketamine group increased extent after 6 h，24 h，48 h and the incidence rate of POCD 24 h，48 h，72 h after surgery were significantly lower than those in the control group，the differences were statistically significant （P＜0.05）.Conclusion：Low dose ketamine pretreatment can reduce the incidence of postoperative early POCD，presumably it is related to anti-inflammatory response.

Ketamine； Postoperative cognitive dysfunction； Elderly patients； Inflammatory factors；Orthopedic surgery

10.3969/j.issn.1674-4985.2014.08.023

①广东省梅州市人民医院 广东 梅州 514031

②南方医科大学附属深圳妇幼保健院

魏伟

First-author’s address：The People’s Hospital of Meizhou City，Meizhou 514031，China