幼年型粒-单核细胞白血病临床分析

高海丽毛彦娜李彦格刘炜赵丽颖赵瑞宋丽丽

幼年型粒-单核细胞白血病临床分析

高海丽①毛彦娜①李彦格①刘炜①赵丽颖①赵瑞①宋丽丽①

目的：通过10例幼年型粒单核细胞白血病（JMML）的临床分析阐明该病的临床特点、诊断要点、治疗及预后。方法：对10例JMML患儿的临床资料进行回顾性分析。结果：临床症状中发热7例，肝大8例，脾大9例，皮疹4例，白细胞中位值45.30×109/L，血红蛋白中位值83 g/L，血小板中位值25×109/L，外周血见原始幼稚者8例。8例JMML行HbF检查均增高。10例行JMML相关基因检测，3例阳性。结论：JMML临床以发热、肝脾肿大为主要表现，多有白细胞增高，HbF增高，基因有助于诊断，误诊率高，预后不良，异基因造血干细胞移植为唯一可以治愈本病的方法。

临床特征； 粒单核细胞白血病； 幼年型

幼年型粒单核细胞白血病（Jevenile myelomonocytic leukemia，JMML）是一种起源于多能造血干细胞的恶性克隆性疾病，1997年首次报道，2008年WH0将其纳入MDS/MPD范畴，多见于婴幼儿，60%患儿在2岁以内发病，男女发病比例约为2：1，在0～14岁儿童中发病率约为1.2/106[1]，占儿童白血病的2%～3%，占儿童骨髓增殖性疾病的20%～30%，由于JMML发病率较低，临床表现差异较大，容易出现误诊及漏诊，为提高对JMML临床特征的认识，现将本院确诊的10例JMML病例进行总结分析如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2006-2013年经本院确诊的10例JMML患儿，其中男8例，女2例，发病年龄7个月～5.6岁，中位发病年龄2.5岁，所有患儿的诊断均符合WH0诊断标准。

l.2 研究方法 回顾性分析10例患儿的临床表现、体格检查及辅助检查，检查项目包括血常规、骨髓形态、染色体核型分析、融合基因检测及抗碱血红蛋白（HbF）测定及EBV、CMV-DNA定量结果。

2 结果

2.1 临床表现 发热7例，肝大8例，肋下中位4 cm（2～7 cm），脾大9例，肋下中位5 cm（2～11 cm），浅表淋巴结肿大7例，平均直径0.7 cm（0.5～1 cm）。皮疹4例，其中牛奶咖啡斑1例，结节样皮疹3例。皮肤黏膜出血点4例。上呼吸道感染3例，肺炎2例，重症肺炎1例。

2.2 血常规检查 白细胞计数中位值45.30×109/L［（11.0～93.2）×109/L］，血红蛋白中位值83 g/L（34.0～116.0 g/L），血小板计数中位值25×109/L［（1.0～110.0）×109/L］，单核细胞计数中位值5.1×109/L［（0.7～15.2）×109/L］，单核细胞比例中位值19.7%（9.4%～27.8%），嗜碱性粒细胞细胞计数中位值0.69×109/L［（0.1～0.93）×109/L］。嗜碱细胞比例中位值2.1%（0.8%～4.1%），外周血涂片：见原始幼稚者8例，中位值4%（1%～8%），其中明确为早期幼稚粒细胞4例，原幼单1例，可见中晚粒3例，晚幼红细胞5例。可见畸形红细胞（表现为靶行红细胞、棘行、泪滴状及不规则红细胞）2例。

2.3 骨髓形态学 JMML患儿骨髓有核细胞增生明显活跃8例，活跃2例，8例幼稚细胞比例增高，均小于20%，可见原始+早幼粒细胞增多4例，中位值8.3%（6%～12%），幼淋比例增高1例，10%。可见原幼单核细胞3例，中位值5%（2%～10%），单核细胞比例增多3例，中位值10.3% （8%～20%）。巨核细胞减低7例，活跃2例，正常1例。粒系病态造血4例，表现为可见细胞有巨幼样变及核浆发育不平衡，红系病态造血5例，表现为可见细胞有巨幼样变，可见双核、三核、分叶核幼红细胞。巨核细胞病态造血2例表现为小巨核。

2.4 病毒及HbF检测 EBV、CMV-DNA定量测定结果均阴性，8例行HbF检测高于同年龄正常值，中位数值46% （43.5%～68%）。

2.5 基因检测 10例行JMML相关基因检测，3例阳性，EVI1阳性1例，NRAS、CBL、PTPN11突变1例，NF1基因突变1例，BCR-ABL融合基因均为阴性。

2.6 染色体核型分析 10例行染色体检测，复杂核型伴-7q （+）1例，-7q（+）1例，其余正常。

3 讨论

JMML为发生于儿童早期的一种特殊类型髓系肿瘤，兼有骨髓增生异常综合征（MDS）和骨髓增殖性疾病（MPD）特征，具有特定好发年龄和临床特征，常表现为外周血白细胞增高，单核细胞增高，且出现幼稚细胞，血小板减低，肝脾肿大，胎儿血红蛋白（HbF）增高及骨髓髓系祖细胞对GM-CSF的高度敏感等。JMML发病率低，临床多以发热、咳嗽、贫血、出血、腹胀等症状就诊，体检多见肝脾淋巴结肿大骨髓增殖性疾病表现，其中脾脏肿大更明显，半数以上出现皮损[2]，多为斑丘疹，1%JMML出现牛奶咖啡斑，且多发生于NF1基因阳性者，本研究中7例患儿以发热感染症状起病，且多数存在肝脾淋巴结肿大，皮疹4例，1例NF1基因阳性患儿表现为牛奶咖啡斑皮损，与文献报道一致。

JMML临床表现和体征多无特异性，白细胞、单核细胞多增高，发病早期血红蛋白减低可不明显，血小板可正常或减少，骨髓形态多表现为增生明显至极度活跃，早期细胞比例增高，部分伴有病态造血现象，骨髓形态多被认为诊断特异性不大[3]。因此JMML极易被误诊，本研究中被误诊为特发性血小板减少性紫癜反复应用激素及输注丙种球蛋白无效2例，误诊为病毒感染及朗格罕细胞组织细胞增生症各1例，平均误诊时间3个月，最长1例误诊时间达18个月，患儿反复出现发热、白细胞增高伴皮疹、淋巴结肿大，面苍及出血倾向不明显，血红蛋白正常，血小板仅轻度减低，先后就诊于多家医院，行两次淋巴结活检均显示淋巴结非特异性炎症，皮疹活检未见特殊病变，多次骨穿及活检示增生活跃，幼稚细胞最高10%，诊断性抗结核治疗8个月无效，后行JMML相关突变基因检测阳性得以确诊。可见某些JMML诊断极为困难。总结这10例患儿的血常规特点，白细胞多持续性增高，嗜碱性粒细胞数量及比例增高，幼稚细胞易见，故在诊断困难时应连续多次监测血常规，报道发现半数JMML患儿HbF明显升高[1]。本研究中8例患儿HbF均有明显升高，说明HbF可作为本病诊断重要的参考依据。

近年随着JMML分子机制的深入研究，基因诊断越来越多被运用于临床。目前主要认为RAS通路的异常激活导致髓系祖细胞对GM-CSF的高度敏感，为JMML的关键发病环节，约80%JMML存在涉及RAS信号途径的基因突变，PTPN11突变最常见，发生率达35%，其次为KRAS/NRAS，NF1、CBL，还包括APRED1和转录中间因子1r等[4-6]。具有RAS基因突变的JMML患者是异质性的，有的患者症状明显进展快，有的患者未经移植治疗却能存活20年以上。36%的JMML患者存在染色体畸变（26%为7号染色体单体，10%为其他畸变），其余2/3患者核型正常。为规范JMML诊断，1997年国际JMML协作组和欧洲儿童MDS工作小组制订了JMML的诊断标准，在此基础上，2006年国际JMML协作组作了进一步修订，比较两者，前者以临床表现及血象异常作为主要诊断指标，而后者更加注重RAS信号途径及基因突变在诊断JMML中的价值。最近有学者通过流式细胞术测定p-STAT5水平来判断敏感度，特异性达87%，敏感性达91%，且可用来判断患儿化疗效果及评价预后[7]。本研究中仅3例发现基因异常，考虑与病例数少有关，有待于多中心合作增加病例数进一步研究。

JMML一般对常规化疗、诱导分化效果很差，其预后与发病年龄、血小板数量、HBF数值有关，Bresolin等[8]发现具有AML样类型患儿10年无事件生存率（EFS）仅为6%，非AML样类型患儿10年无事件生存率（EFS）达到63%。但总体长期生存率不足10%。高白细胞血症可给予6-巯嘌呤（6-MP），联合化疗不改善预后，但可能增加治疗相关毒性[9]，故不提倡，异基因造血干细胞移植仍是目前可能治愈该疾病的唯一办法，可使50%以上的患儿达到3年以上无病生存，而如果不进行移植，中位存活时间仅为10个月，故提倡确诊后立即进行造血干细胞移植。未来针对RAS的靶向治疗可能会大大改善JMML的预后。

[1] Niemeyer C M，Kratz C P.Paediatric myelodysplastic syndromes and juvenile myelomonocytic leukaemia：molecular classification and treatment options[J].Br J Haematol，2008，140（6）：610-624.

[2] Matsumoto K，Miki J，Matsuzaki S，et al.Skin infiltration of juvenile myelomonocytic leukemia[J].J Dermatol，2004，31（9）：748-751.

[3] Proytcheva M.Juvenile myelomonocytic leukemia[J].Semin Diagn Pathol，2011，28（4）：298-303.

[4] Yoshida N，Doisaki S，Kojima S.Current management of juvenile myelomonocytic leukemia and the impact of RAS mutations[J].Pediatric Drugs，2012，14（3）：157-163.

[5] Loh M L.Childhood myelodysplastic syndrome：focus on the approach to diagnosis and treatment of juvenile myelomonocytic leukemia[J].ASH Education Program Book，2010，2010（1）：357-362.

[6] Loh M L，Sakai D S，Flotho C，et al.Mutations in CBL occur frequently in juvenile myelomonocytic leukemia[J].Blood，2009，114 （9）：1859-1863.

[7] Hasegawa D，Bugarin C，Giordan M，et al.Validation of flow cytometric phospho-STAT5 as a diagnostic tool for juvenile myelomonocytic leukemia[J].Blood Cancer J，2013，3（11）：e160.

[8] Bresolin S，Zecca M，Flotho C，et al.Gene expression–based classification as an independent predictor of clinical outcome in juvenile myelomonocytic leukemia[J].J Clin Oncol，2010，28（11）：1919-1927.

[9] Loh M L.Recent advances in the pathogenesis and treatment of juvenile myelomonocytic leukaemia[J].Br J Haematol，2011，152（6）：677-687.

Clinical Analysis of J uvenile Granulocyte-monocyte Leukemia

/GAO Hai-li，MAO Yan-na，LI Yan-ge，et al.//Medical Innovation of China，2014，11（08）：135-137

Objective：To clarify clinical features，diagnostic criteria，treatment and prognosis of the disease according to analysis 10 children suffered juvenile myelomonocytic leukemia （JMML）.Method：Clinical data of 10 children with JMML were retrospectively analyzed.Result：Clinical symptoms included 7 cases with fever，8 cases with hepatomegaly，9 cases with splenomegaly，4 cases with rash，the median white blood cell count was 45.30×109/L，the median hemoglobin was 83 g/L，and the median platelet count was 25×109/L.8 peripheral blood smear had naive cells.HbF tests were performed in 8 cases，all increased.10 cases were given genetic testing，3 cases were positive.Conclusion：JMML Mainly manifest with fever，hepatosplenomegaly，most with increased white blood cells and HbF，genetic testing contribute to the diagnosis，it has a high misdiagnosis rate，and poor prognosis.Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation is the only way to cure the disease.

Clinical features； Myelomonocytic leukemia； Juvenile

10.3969/j.issn.1674-4985.2014.08.058

2014-01-07） （本文编辑：欧丽）

①郑州市儿童医院 河南 郑州 450053

高海丽

First-author’s address：Zhengzhou Children’s Hospital，Zhengzhou 450053，China