低频超声经皮促透药物的研究进展

马玉峰 郭盛君▲ 王庆甫 张毅 杜春林 陈黎明 时宗庭 杨黎黎

1.北京中医药大学第二附属医院，北京100029；2.北京中医药大学，北京100029

低频超声经皮促透药物的研究进展

马玉峰1郭盛君1▲王庆甫1张毅1杜春林1陈黎明1时宗庭1杨黎黎2

1.北京中医药大学第二附属医院，北京100029；2.北京中医药大学，北京100029

经皮给药系统近年来发展迅速，随着促渗剂的改进、以及离子导入、激光、电致孔、超声导入等新技术的发展，低频超声经皮促透药物广泛应用于临床实践，并引起了研究者的研究兴趣。本文就低频超声的作用机制、影响作用效益的因素、动物实验研究以及安全性评估展开综述。

经皮给药；低频超声；研究进展

经皮给药系统（transdermal drug delivery system，TTDS）或称透皮给药系统（transdermal therapeutic system，TTS）由于不经过胃肠系统的吸收、不经过“肝脏首过效应”，十几年来备受青睐，发展迅速。随着促渗剂的改进、以及离子导入、激光、电致孔、超声导入等新技术的发展，经皮促透药物广泛应用于临床实践，并引起了研究者的研究兴趣。早在1927年，Wood等[1]撰文指出，超声波法（sonophoresis或phonophoresis）被确认为能在生物系统中产生持久变化，具有安全性的治疗方法。近年来，低频超声经皮促透药物的研究逐渐深入，对其作用机制、影响作用效益的因素、动物实验研究以及安全性评估取得了较大的进步，现综述如下：

1 低频超声的物理特性

超声波是压电晶体在交流电作用下发生机械振动后产生频率高于20 kHz的声波，这已经超出了人耳的听力上限。超声波是纵波，即传播方向与振动方向相同。其向周围介质传播时，产生一种疏密的波形，由于具有非常短的波长，可以聚集成狭小的发射线束而呈束状直线播散，因而传播具有一定的方向性。用来表示超声波功效和能量的基本物理量有波长、频率、传播速度、超声声场、声压及声强。

1.1 频率

声波每秒钟内震动的次数，通常用f表示，单位为赫兹（Hz）。声波每振动1次所需要的时间称为周期，通常用T表示，单位为s。一般认为，频率在20～80 kHz之间的为低频超声，在1～16 MHz之间的为高频超声。

1.2 波长

在一个声波振动周期的时间内，声波传播的距离称为波长，通常以λ表示。单位为cm或mm。

1.3 传播速度

在单位时间内声波传播的距离称为传播速度，简称声速。声波的传播速度与所接受介质的特性有关，而与声波的频率无关，可用下式表示：C=λ×f。声波在空气、液体、固体中的声速分别为340、1500、5000 m/s，在人类软组织中与在液体中相似，平均为1540 m/s。

1.4 超声声场

超声波在介质中传播的空间距离，即介质受到超声振动作用的区域叫超声声场。声压代表超声波的强度，频率越高，声压越大。声强为每秒内垂直通过每平方厘米面积的声能，单位为W/cm2。临床常用治疗剂量为0.1～2.5 W/cm2。

2 低频超声经皮促透药物的作用机制

从1990年起，超声导入法进入了兴盛时期，一些学者研究了低频超声（20～100 kHz）对药物的促渗作用，它可促进小分子物质通过皮肤进入体内[2-4]。Tchibana[2]首次在无毛小鼠身上实验阐明用48 kHz的超声波经皮导入胰岛素5 min后可导致血糖明显下降了4/5。近来，通过在体、离体实验证实低频超声可以将胰岛素、肝素、破伤风抗毒素透入皮内。1996年Mitragotri等[5]分别通过人尸透皮、无毛大鼠动物实验，定量比较了治疗用超声波（1 MHz）和低频超声波（20 kHz，125 mW/cm2，100 ms/s）对雌二醇、水杨酸、皮质甾酮、蔗糖、醛固酮、丁醇、水透过人尸皮肤的增渗比，发现低频超声在人尸透皮实验中使增渗比增加了3～3000倍，而低频超声在无毛大属皮肤促透水杨酸使增渗比增加了300倍。还发现，低频超声波的促透作用比治疗用超声波强1000倍。

在过去的十几年中，有关低频超声经皮促透药物的作用机制，引起了众多关注，但是其作用机制迄今不是很清楚。目前实验研究证实可能与空化作用、热效应以及声微流作用等有关[6]。

2.1 空化作用

空化作用被认为超声导入的主要作用机制，空化作用是超声波在介质传播时，气体空泡、形成和崩解的过程[7-10]。介质中的液体有分子振动，分子的平均距离随分子的振动而变化。当其超过保持液体作用的临界分子间距是，就会形成空泡（空化）。空泡崩解的同时释放能量，从而导致周围组织的结构变化。超声产生剧烈的声微流，增强了药物的生物利用度[11]。空化作用的产生必须有气核存在，如果介质脱气，使其中气体含量降低，则会大大地减低透皮的效率。

空化作用可以发生在皮肤内尤其是角质层，还可以发生在皮肤外，或者是两者均可，空化作用可以发生在多种哺乳动物组织，包括肌肉、腹部、脑、心、血管组织和肝，前提是满足超声促透的条件如超声的治疗频率等[7,12]。在皮肤内，由于细胞或细胞内结构中存在着大量的气核，所以可能产生空化作用。经过实验证实，角质细胞内细胞间质含水量较大，水中气泡多，空泡容易在角质细胞内产生。同样在皮肤外液体介质中亦能产生空化作用，一是超声产生冲击波作用于皮肤表面使皮肤溶蚀，导致皮肤通透性增加；二是空泡的振动与破裂，在皮肤-溶液界面产生声微流，增加皮肤的对流转运。

皮肤在超声波的作用下，由于空泡的持续振动直到破裂，角质细胞内的脂质双分子层结构发生紊乱，从而发生结构排列的无序化，这样大量的水就进入无序化的脂质区域形成水性通道，药物通过这些通道要比通过正常的脂质双分子层结构速度快得多。因次，超声促透药物要比药物被动扩散速度快、大分子物质也能通过（图1）。

空化作用的产生与超声强度有关，在一定范围内，超声波强度越大，空化作用越明显，但如果功率太大可能对皮肤的溶蚀作用加强。产生空化作用的最小超声强度称之为空化阈值[7]，而且阈值随着超声频率的增加而快速增加，如果频率高于2.5 MHz时，即使再给予更高的强度也不会超声空化作用[13]。空化作用还与超声的脉冲长度有关。比如，1 MHz超声波在水溶液的空化阈值因脉冲方式不同而不同，在超声波连续应用和脉冲方式应用时，空化阈值分别为0.3、33 W/cm2。

图1 空化作用模式图

2.2 热效应

热效应即致热作用，超声波通过介质传播过程中，介质会吸收能量转换为热能，从而使介质温度升高。与具有较低超声系数的肌肉组织相比较，骨组织（超声系数较高）具有强烈的热效应[14]。在一定的超声频率下，介质的温度会随超声波的强度和作用时间成比例的升高。采用脉冲超声可以使热效应明显降低。在超声波导入时，超声波导致的皮肤组织的温度升高可使皮肤中药物的扩散系数增加；同时亦可使皮肤的角质细胞内脂质双分子层结构发生紊乱。二者都导致低频超声透皮给药速率的增加。据Mitragotri等[7]实验证实，皮肤温度每升高10℃，雌二醇渗透性提高2倍，Knutson等[15]的实验结果与此相同，但用超声导入雌二醇时，温度仅升高7℃，渗透系数反而增加了13倍，由此说明热效应不是超声经皮促透药物的主要作用机制。2.3声微流作用

由于空化气泡的振动和超声的扩散，多孔介质暴露中声场中所产生的液体流动，称作声微流作用[16]。这种声微流作用能够引起药物的对流转运透过皮肤，特别是以皮肤汗腺、毛囊为通道的对流运输更为明显。

3 影响低频超声经皮促透药物的因素

3.1 超声频率与超声强度

超声导入法应用超声波的频率一般为20～10 MHz。早在1995年Mitragotri等[3]实验证实低频超声（20～100 kHz）经皮促透效果远远大于高频超声（1～3 MHz）。这是由于空化作用在高频超声下减弱的缘故[13]。应用超声波是在液体等介质中产生振荡，从而形成空泡产生了空化作用。在较高的频率下，由于正负声压变化时间太短，减弱了溶解介质内的空化气泡形成的能力，所以频率越高越难以形成空化作用。低频超声波比高频超声波相比，有以下优点：①对于一些化合物，低频超声波比临床应用超声更有效地促进经皮促透；②对于被动扩散不能透皮的一部分大分子化合物，如胰岛素、γ-干扰素、促血红蛋白生成素等，应用高频超声不能达到促透的效果而低频超声可以促进这些大分子化合物的透皮[13]。Tezel等[17]在2001年撰文报道了不同频率、强度的低频超声波对经皮促透依赖性的实验结果，他们应用Yorkshire猪全皮为实验材料，采用不同频率的超声波（19.6、36.9、58.9、76.6、93.4 kHz）测定十二烷基硫酸钠（SLS）的透皮传输，并应用皮肤导电性测定通透程度。在每种频率下，低于莫一个值就观察不到促透作用的强度，这个强度称为阈强度。一旦超过这个阈值，随着强度的增强，促透效果快速地增大，直到另一个阈强度出现为止。

3.2 能量密度

低频超声促透效应对超声强度、占/空比和应用时间的依赖关系可以归结于1个参数——探头传递输出的总能量密度E=It，其中，I是超声强度（W/cm2），t是净辐射时间（s）。Tezel等[17]观察了不同频率（19.6、36.9、58.9、76.6、93.4 kHz）下超声能量密度对皮肤导电率增加比的影响，对应的能量阈剂量分别为10、63、103、3.4、1305 J/cm2。当频率从19.6 kHz增加到93.4 kHz，能量阈剂量就增加大约130倍。达到阈值后，不同频率的能量密度对促透效果的作用是不同的。高能量剂量下，所有的频率对经皮促透效果大致相似；低能量剂量下，不同的频率之间促透效果显著不同，而且选择不同的频率可能影响超声导入得效力。

3.3 影响低频超声经皮促透药物的其他因素

除超声频率、强度和能量密度外，促透效果还取决于应用程序、探头与皮肤的距离、耦合介质和药物性质、剂型等。实验证实，超声波经皮促透亲水性药物更有效[7]。对于亲水性药物，超声波提高其穿透系数6.88～43倍不等，而对于脂质性药物，超声波的作用小的多，这是因为超声波的空化作用能在角质层内的脂质双分子层处产生水性孔道，使亲水性药物更易通过。

4 超声导入对皮肤完全性评估

超声导入法因对组织有致热效应，如果使用不当会导致皮肤烫伤。因此，超声导入法的安全性对它的推广应用非常重要。从以下二个方面阐述：

4.1 超声停止使用后表皮屏障功能的恢复情况

Mitragotri等[5]应用低频超声波（20 kHz，125 mW/cm2，100 ms/s）促透人尸离体皮肤1、5 h，测定皮肤电阻的变化同时测量促透停止后12 h透过皮肤到接受池中的水流量。实验显示接受促透1 h的皮肤在2 h后对水的渗透率恢复到正常，而接受促透2 h的皮肤在2 h后对水的渗透率是正常的6倍。接受促透1 h的皮肤电阻下降到未促透前的60%，2 h后增高为72%；接受促透5 h的皮肤电阻降低为正常的5%，2 h升高10%。因此，应用低频超声经皮促透不会造成长时间的表皮功能障碍，需要进一步实验研究。4.2超声对活性皮肤和皮下组织的影响

牙科医生经常用低频超声波（f：20～85 kHz）清洗牙齿[18]，人们关于低频超声波可能对机体产生的影响研究较多[12]，而对人体的安全性指标缺乏研究。Mitragotri等[5]应用组织学观察经低频超声波（20 kHz，125 mW/cm2，100 ms/s）促透的无毛大鼠动物模型，发现无毛大鼠促透局部区域表面完整，未见异常反应。Boucaud等[19]通过在体、离体实验，应用光镜和电子显微镜观察了人体皮肤和无毛大鼠在低频超声波（20 kHz，2.5～7 W/cm2，100 ms/s）下的微细结构，结果发现，在离体实验、超声强度2.5 W/cm2条件下，大鼠皮肤出现轻微、短暂的红斑，24 h后观察到更深层的损伤，如皮肤和肌肉的坏死，而人皮肤未见明显异常反应。这说明在同样超声条件下大鼠皮肤比人皮敏感性较大。在离体实验、超声强度5.2 W/cm2条件下，人皮肤出现表皮脱离、真皮水肿。同时测量表皮温度，发现鼠皮延迟性深层损伤并非仅由超声导致皮肤温度升高引起。在一系列的临床实验研究中，患者仍对低频超声经皮治疗方法有较强的耐受性[20-22]。

4.3 超声促透下皮肤的免疫反应

迄今为止未见低频超声促透下皮肤的免疫反应，特别是一些能够透皮的蛋白等大分子物质，对于过敏体质的患者来说，需要引起足够的重视，需要继续探索合适的频率、强度以及药物剂型等。

5 低频超声经皮促透药物的实验研究

5.1 体外经皮促透实验

低频超声导入下，在离体皮肤双相药池实验中已成功的将胰岛素、干扰素、红细胞生成素、雌二醇、水杨酸盐、皮质激素、蔗糖、醛固酮、水和丁烷等透过皮肤。国内学者进行了超声促透对洋金花膜中东莨菪碱和丹参膜中丹参素透过量的影响研究，认为超声促透能明显地增加透过量，其中100 A的超声促透条件最佳[23-24]。Bouncand等[25]建立无毛小鼠和人离体表皮动物模型，应用（20 kHz，2.5 W/cm2）连续或脉冲式低频超声波促进芬太尼和咖啡碱透过皮肤，实验结果效果显著。脉冲式低频超声波对芬太尼、咖啡碱的增渗比分别为34、4倍；连续超声则均为10，说明脉冲式低频超声波对芬太尼的促渗效果较好，而对于咖啡碱连续或脉冲式的效果相当。

5.2 超声导入在体实验

有关低频超声波经皮促透药物的在体实验报道较多，实验动物主要集中在大、小鼠、豚鼠以及猪等动物上。Tachibana等[26]观察了低频超声（48 kHz）在无毛小鼠皮肤上促透胰岛素的实验效果，将禁食过夜的无毛小鼠背部浸渍在含有胰岛素（20 U/mL）的水溶液中，并给予48 kHz低频超声促透，120 min后小鼠血糖下降了平均（34±11.9）%，应用高频超声促透的小鼠血糖平均下降了（22.4±3.9）%。这说明低频超声的经皮促透效果要远远好于高频超声。而Mitragotri等[3]则观察了低频超声（20 kHz）在无毛小鼠皮肤上促透胰岛素的实验效果，将糖尿病小鼠背部给予涂上胰岛素（100 U/mL）凝胶，并给予20 kHz低频超声促透，30 min后小鼠血糖平均下降了50%。

5.3 超声导入法与其他促透方法的协同作用

有关低频超声经皮促透方法和其他促透方法的协同作用的报道文献较少，但研究证实低频超声经皮促透药物和其他促透方法合用并单独使用低频超声经皮促透药物更有效。

5.3.1 超声导入法与化学促渗剂合用Mitragotri等[27]采用猪皮体外实验阐释了十二醇硫酸钠和低频超声导入的促透协同作用。单独使用十二醇硫酸钠和低频超声时，甘露醇的穿透皮肤系数分别增大了3、9倍，但两者合用却增加了200倍。

5.3.2 超声导入法与离子导入法两者合用，比单独应用低频超声经皮促透药物效果更佳，Le等[28]应用肝素作为药物模型进行实验研究，观察超声导入法与离子导入法的协同作用。实验结果显示单独应用十二醇硫酸钠和低频超声导入法时，肝素的穿透皮肤系数分别增大了3、15倍；而两者合用则增大了56倍。

6 低频超声经皮促透药物的临床应用与研究

随着低频超声经皮促透药物实验研究的逐渐深入，并且取得了较好的实验效果，有些学者开始将其应用于临床，进行临床实验研究。国外学者尝试临床中应用低频超声促透药物治疗疾病。Kost等[29]在42名健康志愿者的前臂内侧涂抹EMLA（局部麻醉药）软膏与安慰剂软膏，进行随机双盲交叉实验；先进行低频超声（55 kHz）的照射，再根据志愿者的疼痛评分比较两者的麻醉效果。结果显示EMLA软膏组受试者疼痛程度明显小于安慰剂组，且经低频超声波照射后麻药起效快。受试者的皮肤未见红斑、瘙痒等不适症状。

Serikov[30]临床实验对比了布洛芬凝胶在传统给药方式和超声介导透皮给药两种给药方式情况下对骨性关节炎患者疼痛的缓解作用。实验组20例患者，关节局部给予超声促透5%布洛芬凝胶，2次/d，每次5～6 h；对照组19例患者，关节疼痛部位给予外涂布洛芬凝胶，3次/d。试验期间，监测血常规、尿常规、血生化等指标，通过患者VAS评分，发现两组患者疼痛评分均降低，但使用低频超声促透药物组VAS评分减低更明显。该作者认为超声促透5%布洛芬凝胶能明显缓解骨性关节炎患者的疼痛，值得推广应用。

7 展望

虽然应用低频超声促透药物取得了很大的进展，但是还有以下问题存在：

7.1 超声促透仪生产、使用标准、实验标准尚未建立

查阅国内外文献，超声促透仪生产、使用标准、实验标准尚未建立。超声探头的直径、波长以及电流的大小等相关实验参数等均可影响实验结果。这方面还需要大家共同努力参与制定一系列标准，以促进交流、学习。

7.2 动物实验的实验成果能否直接应用于临床

由于皮肤结构的种属差异，大小鼠、豚鼠、兔等哺乳动物的皮肤结构与人类皮肤结构不完全相同，各自的皮肤通透性亦不同。如经实验证实，实验室常用动物（家兔、大鼠、豚鼠）的皮肤通透性比人类的要大，猪和恒河猴的皮肤与人类的最接近[31]。大量的动物在体、离体实验证实低频超声促透药物的效果要比传统给药方式效果更好，但是能否直接应用于临床值得进一步深入研究。目前没有大规模的临床实验证实和动物实验一致的有效性、安全性。

7.3 低频超声促透中药的研究亟待加强

中药外治法历史悠久，东汉时期，张仲景在《伤寒论》讲述了“外敷、药浴”等内科疾病的外法方法。然而，随着科技的迅速发展和生活节奏的加快，中药外治法暴露出了一些劣势：药效保持时间短、操作不方便等。这就需要我们寻找经皮给药促透中药透皮的新技术、新方法。目前在超声电导促进中药经皮给药方面研究相对较少，这方面的实验研究亟待加强。

[1]Wood RW，Loomis AL.The physical and biological effects of high frequency sound waves of great intensity[J].Phil Mag，1927，4（22）：417-436.

[2]Tachibana K.Transdermal delivery of insulin to alloxan-diabetic rabbits by ultrasound exposure[J].Pharm Res，1992，9：952-954

[3]Mitragotri S，Blankschtein D，Langer R.Ultrasound mediated transdermal protein delivery[J].Science，1995，269（5225）：850-853.

[4]魏敏.不同雾化吸入方式对慢性阳寒性肺疾病患者疗效的观察与分析[J].中国当代医药，2011，18（29）：172-173.

[5]Mitragotri S，Blanksehtein D，Langer R，et al.Transdermal drug delivery using low-frequeney sonophoresis[J].Pharm Res，1996，13（3）：411.

[6]Tachibana K，Tachibana S.Application of ultrasound energy as a new drug delivery system[J].Jpn J Appl Phys，1999，38（1）：3014-3019.

[7]Mitragotri S，Edwards D，Blankschtein D，et al.A mechanistic study of ultrasonically enhanced transdermal drug delivery[J].J Pharm Sci，1995，84（6）：697-706.

[8]Tang H，Blankschtein D，Langer R.An investigation of the role of cavitation in low-frequency ultrasound-mediated trans-dermal drug transport[J].Pharm Res，2002，19（8）：1160-1169.

[9]Tezel A，Sens A，Mitragotri S，et al.Investigations of the role of cavitation in low-frequency sonophoresis using acoustic spectroscopy[J]. J Pharm Sc，2002，91（2）：444-453.

[10]Tezel A，Mitragotri S.Interactions of inertial cavitation collapses with stratum corneum lipid bilayers[J].Biophys J 2003，85（6）：1-11.

[11]Escobar-Chávez JJ，Bonilla-Martínez D.The Use of Sonophoresis in the administration of drugs throughout the skin[J].J Pharm Pharmaceut Sci，2009，12（1）：88-115.

[12]SuslickKS.Ultrasound：Itschemical，physical，andbiologicaleffects[M]. New York：VCH Publishers，1989：287-301.

[13]Gaertner W.Frequency dependence of acoustic cavitation[J].J.A-coust Soc Am，1954，26：977-980.

[14]Lubbers J，Hekkenberg RT，Bezemer RA.Time to threshold（TT），a safety parameter for heating by diagnostic ultrasound[J].Ultrasound Med Biol，2003，29（5）：755-764.

[15]Knutson K，Krill SL，Lambert WJ，et al.Physiochemical aspects of transdermal permeation[J].Controlled Release，1987，6：59-74.

[16]Escobar-Chávez JJ，Bonilla-Martínez D，Villegas-González MA，et al. The use of sonophoresis in the administration of drugs throughout the skin[J].J Pharm Pharmaceut Sci，2009，12（1）：88-115.

[17]Tezel A，Sens A，Joe T，et al.Frequency dependence of sonophoresis[J]. Pharmaceutical Research，2001，18（12）：1694-1700.

[18]Walmsley AD.Application of ultrasound in dentistry[J].Ultrasound in Med，Biol，1988，14（1）：7-14.

[19]Boucaud A，Montharu J，Machet L，et al.Clinical，histologic，and electron microscopy study of skin exposed to low-frequency ultrasound[J]. Anat Rec，2001，264（1）：114-119.

[20]Santoianni P，Nino M，Calabro G.Intradermal drug delivery by low frequency sonophoresis（25 kHz）[J].Dermatol Online J，2004，10（2）：24.

[21]Katz N，Shapiro D，Herrmann T，et al.Rapid onset of cutaneous anesthesia with EMLA cream after pretreatment with a newultrasound-emitting device[J].Anesth Analg，2004，98（2）：371-376.

[22]Becker BM，Helfrich S，Baker E，et al.Ultrasound with topical anesthetic rapidly decreases pain of intravenous cannulation[J].Acad Emerg Med，2005，12（4）：289-295.

[23]杨中林，邢桂兰.超声促透对洋金花膜中东莨菪碱透过量的影响研究[J].中国中医基础医学杂志，1999，5（12）：34.

[24]杨中林，邢桂兰，张继全.超声促透对丹参膜中丹参素透过量的影响[J].中国中医基础医学杂志，2000，6（11）：53.

[25]Boucaud A，Machet L，Arbeille B，et al.In vitro study of low-frequency ultrasound-enhanced transdermal transport of fentanyl and caffeine across human and hairless rat skin[J].Int J Pharm，2001，228（1-2）：69-77.

[26]Tachibana K，Tachibana S.Transdermal delivery of insulin by ultrasoni vibration[J].J Pharm Pharmacol，1991，43（4）：270-271.

[27]Mitragotri S，Ray D，Fzrrell J，et al.Synergistic effect of low-frequency ultrasound and sodium lauryl sulfate on transdermal transport[J].J Pharm Sci，2000，89（7）：892-900.

[28]Le L，Kost J，Mitragotri S.Combined effect of low-frequency?ultrasound and iontophoresis：applications for transdermal heparin delivery[J].Pharm Res，2000，17（9）：1151-1154.

[29]KostJ，KatzN，ShapiroD，etal.Ultrasoundskinpermeationpretreatment toacceleratetheonsetoftopicalanesthesia[J].ProcInterSymp，2003，18（2）：84.

[30]Serikov NP.Efficacy of Ibuprofen（Nurofen Gel）ultraphonophoresis for pain in ostheoarthritis[J].Ter Arkh，2007，79（5）：79-81.

[31]郑俊民.经皮给药新剂型[M].北京：人民卫生出版社，1990：37.

Research progress of transdermal drug delivery using low-frequency sonophoresis

MA Yufeng1GUO Shengjun1▲WANG Qingfu1ZHANG Yi1DU Chunlin1CHEN Liming1SHI Zongting1YANG Lili21.The Third Hospital Affiliated to Beijing University of Chinese Medicine,Beijing100029,China;2.Beijing University of Chinese Medicine,Beijing100029,China

Transdermal delivery system has developed rapidly in recent years,with the improvement of new technologies,such as penetration enhancers,iontophoresis,laser,electroporation,and ultrasound et al,transdermal drug delivery using low-frequency sonophoresis is widely used in clinical practice,and caused theresearchers'interest.This paper introduces the mechanism of low-frequency ultrasound,the factors that influence efficiency,animal studies and safety assessment.

Transdermal delivery;Low-frequency ultrasound;Research progress

R28

A

1673-7210（2014）02（b）-0161-05

2013-10-12本文编辑：任念）

北京中医药大学自主选题项目（编号2013-JYBZZ-JS-112）。

▲通讯作者