白藜芦醇氧烷酸类衍生物的设计与合成

王 强陈 波

（1江西省金溪县人民医院药剂科，金溪 344800；2安徽中医药大学药学院，合肥 230038）

随着人们的生活水平越来越高，饮食品种的多元化，由“吃”引起的疾病越来越凸显。高血脂就是此类疾病中比较常见且较为严重的。高血脂是导致动脉粥样硬化的主要因素，是心脑血管病发生发展的危险因素[1]。因此，设计和开发高效、低毒、副作用小的降血脂药物是预防动脉粥样硬化的关键。目前，临床上常使用的降血脂药物主要有他汀类、胆汁酸结合树脂等几类。其中贝特类（如氯贝特、苯扎贝特、非诺贝特等）药物是开发最早的一类降脂药。该类药物通过增强脂蛋白脂酶的活性加速脂蛋白的分解，同时也能减少肝脏中脂蛋白的合成，从而降低血脂[2，3]。在临床上，此类药物常用于动脉粥样硬化的预防和治疗。但其在使用过程中会出现稳定性差、代谢快等缺点。

为解决贝特类药物稳定性差、代谢快等缺点，基于贝特类药物构效关系研究发现苯氧乙酸是该类化合物活性的必需基团。白藜芦醇是多酚类化合物，研究发现其具有抗氧化、抗肿瘤、抗炎、神经保护及调节血脂等多种作用。作为天然活性成分，因其作用广而无副作用具有非常广阔的开发空间。鉴于此，本文利用苯氧烷酸类化合物结构类似于苯氧乙酸，拟以白藜芦醇为芳基原料，设计合成芳氧烷酸类衍生物，以寻找和开发更好的芳氧烷酸类降血脂药物。

目标化合物的设计思路见图1：

图1芳氧乙酸酯类化合物的设计思路

1 材料

1.1药品与试剂 白藜芦醇（成都兰贝植化科技有限公司，≥98%）；α-溴代异丁酸乙酯（AR，西格玛奥德里奇上海贸易有限公司）；其余试剂均为化学纯。

1.2仪器 核磁共振仪为BrukerAV-300和500型核磁共振仪；Agilent 1100型ESI/MS质谱仪；Nicolet Avatar370DTGS型红外光谱仪（ThermElectron corporation）。

2 方法

3，5，4 ’-三 [(2-异丁酸乙酯基)苯氧基]白藜芦醇 (a)和3，4’-二 [(2-异丁酸乙酯基)苯氧基]白藜芦醇 (b)的合成[4-6]。

图2 3，5，4’-三[(2-异丁酸乙酯基)苯氧基]白藜芦醇(a)

和3，4’-二[(2-异丁酸乙酯基)苯氧基]白藜芦醇(b)的合成路线取白藜芦醇1.0g（4.4mmol）、无水碳酸钾4.3g(31.1mmol)与DMF15ml混合搅拌20min，后搅拌下缓慢滴加α-溴代异丁酸乙酯2.6ml(15.4mmol)。TLC跟踪检测，12h反应完成。反应液中加入水150mL，EtOAc（5×30mL）萃取，合并有机层，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，柱层析 （流动相为EtOAc：PE=1∶12） 得淡黄色油状化合物a和b。收率分别为45.2%、30.7%。

化合物a：IR(KBr，v/cm-1)： 3403(Ar-OH)，2926(CH2)，1733(C=O)，1601(C=O)，1023(C-O)；1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ7.38(d，2H，CH=CH)，6.94(d，1H，Ar-OH)，6.84(dd，4H，Ar-H)，6.63(s，1H，Ar-H)，6.57(s，1H，Ar-H)，6.28(s，1H，Ar-H)，4.27(dq，4H，2CH2)，1.63(m，12H，4CH3)，1.28(t，6H，2CH3）；ESI-MS，m/z：457[M+H]+.

化合物b：IR(KBr，ν/cm-1) ：2961(CH2)，1748(C=O)，1708(C=O)，1613(C=O)，1208(C-O)；1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ7.37(d，2H，CH=CH)，6.92(s，1H，Ar-H)，6.85(m，3H，Ar-H)，6.67(s，1H，Ar-H)， 6.29(s，1H， Ar-H)， 4.28(dq， 6H，3OCH2)，1.62(m，10H，CH3)，1.29(t，17H，CH3)；ESI-MS，m/z：571[M+H]+.

3 结果与讨论

3.1原料配比对反应的影响 以白藜芦醇和α-溴代异丁酸乙酯为例，在不同原料配比下进行反应，并在各组实验中用TLC检测各自反应时间。反应时间及收率结果见表1：

表1反应原料配比对收率和时间的影响 [n（%）]

由表1可知反应原料的配比对收率有较大影响。配比在1∶2和1∶3时，收率较低，且反应时间较长。而配比在1∶5时，收率相对升高，但原料消耗较多，且产率与1∶4相比提高并不明显。考虑到α-溴代异丁酸乙酯价格较高，最终采用白藜芦醇：α-溴代异丁酸乙酯=1∶4进行反应。

3.2温度对反应的影响 以白藜芦醇和α-溴代异丁酸乙酯为例，在不同温度下进行反应，并在各组实验中用TLC检测各自反应时间。反应时间及收率结果见表2。

表2反应温度对收率和时间的影响 [n（%）]

由表2可知，温度对产品的收率有较大影响。60°C和90°C下的很长时间反应不明显或者产率很低。随着温度升高收率有很大提高。这主要是因为白藜芦醇分子空间位阻较大，阻碍反应顺利进行。考虑到实验的可行性，最终选择160°C为合适的反应温度。反应12h后，产率升高。

3.3溶剂对反应的影响 以白藜芦醇和α-溴代异丁酸乙酯为例，前期我们曾使用丙酮作为溶剂。但实验中发现室温下不反应，后升高温度至回流状态时也未见明显反应。于是改用DMF作为溶剂，在回流状态时有较好收率。但此实验原料白藜芦醇分子空间位阻较大，所得产率还是不高。

3.4分离纯化方法对反应的影响 反应中α-溴代异丁酸乙酯是过量的，实验结束后仍会残留未反应的α-溴代异丁酸乙酯，使用薄层色谱进行分离的过程中会掺杂α-溴代异丁酸乙酯，影响最终的分离结果。因此在柱层析时先用石油醚将其分离，再用流动相分离洗脱。

3.5实验路线的设计 在实验起始阶段，曾尝试使用白藜芦醇和氯仿、氢氧化钠反应得到白藜芦醇醚酸类化合物，然后进行酯化反应。但在合成过程中易出现诸多副产物且分离困难，在随后的酯化反应过程中我们用DMAP和EDC催化，但反应未能完全。在反应过程中尝试延长反应时间，补加DMAP和EDC等方法，但产率仍然很低。随后尝试用DCC为脱水剂，产生的DCU和白藜芦醇醚酸类化合物的Rf值很相近，产物和DCU柱层析不易分开。

4 结论

本文以白藜芦醇为原料，利用SN1型亲和取代反应原理与2-溴异丁酸乙酯反应得到相应的醚酯。并对3，5，4’-三 [(2-异丁酸乙酯基)苯氧基]白藜芦醇和3，4’-二 [(2-异丁酸乙酯基)苯氧基]白藜芦醇的合成工艺进行了优化。目标化合物通过红外光谱（IR）、核磁共振氢谱（H1-NMR）、质谱 （MS） 得到确证。此外，本研究为研发新型降血脂药物提供物质基础。

[1]屈宝玉.浅谈高血脂的预防和治疗[J].中国现代药物应用，2013，6(24)：127-128.

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